Pesquisa precoz de nefropatía diabética en niños y adolescentes portadores de diabetes mellitus tipo 1(1)
Early detection of diabetic nephropathy in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus
Vivian Gallardo T.1, Francisca Ugarte P.1, Antonio Barrera N.1, Claudia Godoy C.1, Ana Pereira S.2, Elizabeth Eblen Z.3, Kegler J, Orue C, Dávalos H, Canata M, Recalde L.
1. Endocrinólogo. Unidad de Endocrinología infantil, Hospital Exequiel González Cortés.
2. Magíster en Salud Pública. Escuela de Salud Pública. Facultad de Medicina. Universidad de Chile.
3. Radióloga. Radiología, Hospital Exequiel González Cortés.
Autor responsable: Vivian Gallardo Tampier. E-mail: vivian_gallardo@hotmail.com
(1 )Artículo original de Chile, publicado en la Revista Chilena de Pediatria: 2005; 76(3): 252-8, que fue seleccionado para su reproducción en la XI Reunión de Editores de Revistas Pediátricas del Cono Sur. Argentina 2006.
Introducción: La nefropatía diabética se iniciaría precozmente, luego del debut de DM-1 y se han descrito factores de riesgo asociados a su progresión como años de evolución, mal control metabólico, pubertad e hipertensión arterial.
]]> Objetivo: Evaluar parámetros de compromiso renal precoz en pacientes con DM-1 y asociarlos con los factores de riesgo mencionados.Método: Se estudiaron prospectivamente pacientes con DM-1, con microalbuminura y creatininuria aislada matinal (índice microalbuminuria/creatininuria ACR), creatinina plasmática, clearance de creatinina, ecografía renal, hemoglobina glicosilada A1c (HbA1c) actual y promedio de años anteriores, microalbuminurias previas, edad al debut, años de evolución, estadío puberal y presión arterial.
Resultados: Se evaluaron 44 DM-1 20 varones, edad promedio 11,68 ± 3,01 años, y 3,8 ± 2,84 años de evolución. Al analizar el control metabólico mediante HbA1c, el promedio fue de 9,1 ± 1,9%. La hiperfiltración se observó en 7 pacientes (15,9%) y nefromegalia en 25% de los pacientes que se les realizó ecografía renal. Ocho pacientes (18,2%) tuvieron ACR elevado y los prepúberes que presentan ACR elevado (25%) tienen su debut a menor edad. No existió correlación entre las variables control metabólico, hiperfiltración y nefromegalia con las demás variables estudiadas.
Conclusiones: La microalbuminuria determinada por ACR está presente en el 18,2% de los pacientes, siendo más frecuente en los prepúberes y la menor edad al debut sería un factor de riesgo para desarrollarla.
Rev Soc Bol Ped 2007; 46 (2): 138-44: nefropatía diabética, diagnóstico precoz, microalbuminuria.
Introduction: Diabetic nephropathy begins early after the diagnosis of type 1 DM, described risk factors include time after diagnosis, deficient metabolic control, puberty and arterial hypertension.
Objective: To evaluate the aforementioned parameters and their association with early renal compromise in children with type 1 DM.
Methods: Prospective study measuring microalbuminuria, random morning creatininuria (index microalbuminuria/creatininuria (ACR), plasma creatinine, creatinine clearence, renal ultrasound, actual glycosylated hemoglobin and previous average, age of diagnosis, puberty and blood pressure.
]]> Results: 44 patients were studied, 20 males, average age 11.68 ± 3.01 years, with a follow-up since DM diagnosis of 3.8 ± 2.84 years. Average HbA1c was 9.1 ± 1.9%. Hyperfiltration was observed in 7/44 (15.9%) and nephromegalia was noted in 7/28 (25%). 8/44 patients (18,2%) had a raised ACR, and the 25% of prepuberal patients who has increased ACR were diagnosed at an earlier age. There was no correlation between metabolic control, hyperfiltration or nephromegalia with other studied parameters.Conclusions: Microalbuminuria determined by ACR is present in 18.2% of patients, presented more frequent in prepuberal children who begin at youngest age, being a possible risk factor for its future development.
Rev Soc Bol Ped 2007; 46 (2): 138-44: diabetic nephropathy, early diagnosis, microalbuminuria.
La nefropatía diabética es la principal causa de insuficiencia renal crónica terminal (IRCT) en adultos a nivel mundial, a la vez que la IRCT es la principal causa de mortalidad de los pacientes con diabetes mellitus (DM) tanto tipo 1 como tipo 21.
Existen evidencias de que esta complicación se iniciaría precozmente, durante los primeros años luego del diagnóstico de la enfermedad, siendo parámetros de diagnóstico precoz la microalbuminuria (MA)1-3, velocidad de filtración glomerular2,4-6, y tamaño renal7-9. Por otra parte se sabe que los años de evolución de diabetes10-13, el peor control metabólico10-12,14-18, una mayor tasa de excreción de albúmina (AER)12,15-17 basal, la presencia de hipertensión arterial11,12,15-17 y el desarrollo puberal14,19, serían factores de riesgo para la progresión de nefropatía diabética.
La microalbuminuria se define como excreción de albúmina urinaria entre 20-200 mcg/min y el Gold standar para medirlo es la recolección en orina de 24 horas, sin embargo, el índice albuminuria/creatininuria (ACR) en orina aislada matinal, sería un método de detección equivalente a éste y de más fácil realización20-23. Algunos autores señalan que la variación del ACR en el tiempo, sería el indicador más precoz de compromiso renal en los pacientes diabéticos14.
El objetivo de este estudio es evaluar los parámetros de compromiso renal precoz en los niños con DM-1 en control en un hospital público de Santiago y evaluar la correlación con los factores de riesgo antes mencionados. Por otra parte, nos permitirá establecer un punto de partida para realizar un seguimiento de ellos en los años siguientes.
Se realizó antropometría con peso en balanza Secca® con precisión de 0,1 kg y talla con estadiómetro de pared con precisión de 1 mm, calculando porcentaje de adecuación con peso/talla (P/T) en los menores de 6 años según tablas de National Center for Health Statistics (NCHS)24 e índice de masa corporal (IMC) en los mayores de 6, según tablas del Center of Diseases Control (CDC)24. Se evaluó el estadío puberal según Tanner25 y toma de presión arterial con instrumento automático Dinamap®, con manguito adecuado a la edad.
Se midió microalbuminura y creatininuria en muestra aislada matinal, calculando el índice microalbuminuria/creatininuria, HbA1c, creatinina plasmática y clearance de crea tinina con recolección de orina de 24 horas para estimación de la velocidad de filtración glomerular y según fórmula de Schwartz26. Se realizó ecografía renal a 28 pacientes, midiendo diámetros y ecogenicidad, comparando los valores con tablas de normalidad para la edad27.
Microalbuminuria se definió como un índice albuminuria/creatininuria (ACR) > 3,5 mg/mmol en varones y > 4 mg/mmol en mujeres, lo que es equivalente a AER > 20 mcg/min28.
Se consideró MA aislada cuando en alguna oportunidad de la evolución anterior al estudio presentó MA (+) (> 20 mg/lt) en muestra de orina aislada, intermitente cuando tuvieron 2 o más MA (+) aisladas, transitoria los que tuvieron 2 o más MA (+) seguidas, negativizándose después y persistente a los que se mantienen con 3 o más MA (+) seguidas, hasta antes del estudio.
Hiperfiltración se definió como un clearance de creatinina corregido > 140 ml/min/1,72 m2 superficie corporal32.
Nefromegalia se definió como aumento del diámetro longitudinal de uno o ambos riñones mayor al promedio esperado más 2 DS según las tablas de rosenbaum27.
En la literatura no existe consenso sobre el control metabólico definido por valores de HbA1c, por lo que definimos en forma arbitraria como buen regular o mal control metabólico según HbA1c en relación a la edad de acuerdo a la tabla 1.
]]> Análisis estadísticosLos resultados se expresan en promedios ± DS y porcentajes. Se realizó prueba t Student para comparación de promedios entre los grupos de categorías, prueba de diferencias de proporciones de pares de muestra, considerando como significativo un p < 0,05 y estudio de correlación entre las variables clínicas y los distintos parámetros de compromiso renal.
Se estudiaron 44 DM-1, 20 varones (45,45%), edad promedio 11,68 ± 3,01 años (rango 3,08-15 años). La edad del debut fue en promedio de 7,9 ± 3,5 años (rango 1-14,25), el promedio de años de evolución de enfermedad fue de 3,8 ± 2,84 años (rango 0,59,75) años y tenían más de 5 años de evolución el 31,8% (14/44). Doce de 44 (27,3%) eran prepuberales y 32/44 (72,7%) puberales, la distribución por estadío puberal fue la siguiente: Tanner I: 12 (27%), Tanner II: 4 (9,09%, Tanner III: 6 (13,64%), Tanner IV: 9 (20,45%) y Tanner V: 13 (29,55%). En cuanto al estado nutricional 59,09% eran eutróficos, 4,6% bajo peso, 15,91% sobrepeso y 2,55% obesos. Hubo diferencia por sexo en la relación peso/talla, hombres 104% vs mujeres 113,9% (p = 0,004). El promedio de HbA1c fue de 9,1 ± 1,9% (mínimo 5,6 y máximo 14%), siendo mayor en las mujeres que en los hombres (9,6% vs 8,5%, p = 0,03). El promedio de HbA1c de los años anteriores fue de 8,6 ± 1,95%, encontrándose también diferencia por sexo (9,4% mujeres vs 7,7% hombres con t = 3,1, p = 0,002). En la tabla 2 se muestra el grupo estudiado diferenciado por sexo y estadío puberal.
No existió correlación entre el valor de HbA1c actual y HbA1c promedio de años anteriores con edad al debut, años de evolución, estadío puberal, clearance de creatinina, ACR, tamaño renal, MA previas ni PA. Los púberes tuvieron promedio de HbA1c actual de 9,32% y los prepúberes de 8,59% (p = 0,13). Al hacer el análisis de acuerdo a buen, regular o mal control metabólico, no hubo relación con las variables estudiadas.
Ocho pacientes (18,2%) tuvieron ACR en rango de microalbuminuria, 3 hombres y 5 mujeres, sin diferencia significativa entre ambos sexos.
En cuanto a las microalbuminurias previas el 32,5% tenían siempre negativas, las que persistieron negativas al momento del estudio, 25% positivas aisladas, 17,5% intermitente, 20% transitoria y 5% persistente, que fueron 2 pacientes que continuaron con MA (+) en el estudio.
El 25% (3/12) de los prepuberales presentaron ACR elevado, todos ellos tuvieron su debut de diabetes antes de los 5 años y el 15,6% de los puberales (5/32) tuvieron ACR elevado y todos ellos tuvieron su debut después de los 5 años. Los prepúberes que presentaron ACR elevado tuvieron su debut a menor edad (1,94 ± 0,9 vs 5,53 ± 2,3 años, p = 0,01) más años de evolución (4 ± 2,1 vs 2,43 años) y peor HbA1c (9,15% vs 7,88%), que los prepúberes que tenían ACR normal, sin llegar a ser esta dísticamente significativo estos dos últimos.
El promedio de clearance de creatinina fue de 113,23 ± 31,1 (rango 73,4 a 192 ml/min/1,73 m2), 7 pacientes (15,9%) tuvieron un valor > 140 ml/min/1,73 m2. Hubo diferencia significativa en relación al sexo (varones 101 ± 26,6 vs mujeres: 124,4 ± 3,4 ml/min, p = 0,009). Considerando clearance de creatinina por fórmula de Schwartz, tampoco se encontró correlación con los parámetros estudiados.
]]> Los pacientes con hiperfiltración mostraron peor control metabólico, lo que se refleja en mayor HbA1c actual y HbA1c promedio de años anteriores (9,7% vs 9% y 9,45% vs 8,45%) respectivamente, aunque no fue estadísticamente significativo (figura 1).Por motivos de recursos, se pudo realizar ecografía renal a 28 pacientes, de los cuales 7 (25%) presentaron nefromegalia. No hubo correlación entre tamaño renal y las variables estudiadas, aunque el promedio de HbA1c anteriores fue mayor en el grupo con nefromegalia que los con tamaño renal normal (9,3% vs 8,7%) sin ser esta dísticamente significativo.
La PA fue normal en todos los pacientes, no correlacionándose con ninguna de las variables estudiadas.
En la tabla 3 se resumen los promedios de los parámetros estudiados diferenciados según estadío de Tanner.
Numerosas investigaciones se han desarrollado para poder detectar precozmente el compromiso renal. Estudios en biopsias renales de pacientes DM-1 demuestran la existencia de alteraciones histológicas características entre los 2 y 8 años de evolución, como engrosamiento de la membrana basal glomerular, volumen fraccional mesangial y matriz mesangial, aún antes de desarrollar microalbuminuria29-30. Actualmente el método no invasivo más utilizado y recomendado por la Asociación Americana de Diabetes (ADA) para detectar esta complicación es la excreción de albúmina urinaria y el ACR.
En este estudio encontramos una prevalencia de microalbuminuria determinada por ACR de 18,2%, sin embargo, MA persistente sólo en 5% a diferencia de otros estudios en que demuestran que entre un 18,3 a 24% de los DM-1 desarrollan microalbuminuria persistente en los primeros 5 años de evolución de la enfermedad12,31. A diferencia de lo publicado en la literatura, la microal buminuria determinada por ACR en los niños prepuberales fue muy frecuente (25%), todos ellos tenían su debut de diabetes antes de los 5 años, mayor cantidad de años de evolución y peor control metabólico, lo que había sido descrito por Schultz y cols28 quien encuentra que un 45% de los pacientes con debut mayor 5 años desarrollan MA antes de la pubertad. Esto nos pone en alerta respecto de la necesidad de un buen control en los diabéticos que debutan antes de los 5 años de edad.
El ACR durante los 2 primeros años de enfermedad y más importante, la tasa de progresión anual de este parámetro sería un indicador precoz de desarrollo de micro albuminuria14 por lo tanto importante será realizar un seguimiento de éste en forma anual.
]]> Otro parámetro que ha sido señalado como predictor para el desarrollo de microalbuminuria es la hiperfiltración, Chiarelli y cols señalan que un valor de VFG > 140 ml/min/1,73 m2 determina un valor predictivo positivo (VPP) de 63% y un valor predictivo negativo (VPN) de 94%32 para el desarrollo de microalbuminuria en 10 años. Nosotros utilizamos este valor de clearance de creatinina para definir hiperfiltración, siendo un estimador más grueso de la VFG. Los pacientes que presentaban hiperfiltración no tenían asociación con los factores de riesgo estudiados. También existiría correlación entre VFG y el control metabólico definido por la HbA1c9,33,34 y entre VFG y años de evolución de DM34. En este estudio se observa que los pacientes con mayor clearance de creatinina tienen peor control metabólico, sin llegar a ser estadísticamente significativo, pero probablemente al aumentar el n se logre confirmar esta tendencia.El tamaño renal es un indicador precoz de compromiso renal en los pacientes con DM-1, ya que tendría correlación significativa con la VFG8 y para algunos sería el mayor determinante de ésta9. También se ha estimado que un volumen renal aumentado tiene correlación con la microalbuminuria7 e incluso puede ser predictor de desarrollarla. En este estudio no se observó diferencia significativa entre tamaño renal y las variables estudiadas, sin embargo, se observa una tendencia entre un peor control metabólico y un mayor riesgo de nefromegalia, sin llegar a ser estadísticamente significativo, lo que puede explicarse por el n pequeño del grupo estudiado. La imposibilidad de realizar ecografía a todos los pacientes impide sacar conclusiones al respecto.
La pubertad como factor independiente sería un factor de riesgo para el desarrollo y progresión de nefropatía diabética como se ha demostrado en numerosas publicaciones14,19 sin embargo, nosotros no encontramos correlación entre pubertad y las variables estudiadas.
En estudios de la década de los 80, la presencia de microalbuminuria en los pacientes diabéticos tipo 1, determinaba un riesgo de progresión a proteinuria franca de 65 a 80% en los siguientes 6 a 14 años3,35,36, sin embargo, estudios posteriores determinan un riesgo bastante menor de 19 a 34%17,37 y señalando que los factores relacionados con su regresión serían tener una edad menor, menor HbA1c, menor PAD, mejor perfil lipídico y AER < 30 mcg/ min16,37, factores en los cuales puede realizarse una intervención precoz.
Podemos concluir de este estudio de cohorte que la microalbuminuria determinada por ACR está presente en el 18,2% de los pacientes, siendo más frecuente en los prepúberes, que la hiperfiltración se documentó en el 15,9% y nefromegalia en 15,9% del grupo total, sin embargo, no hubo correlación entre ellos. La menor edad al debut sería un factor de riesgo para el desarrollo de MA, mientras que el mal control metabólico y mayor cantidad de años de evolución de la enfermedad, si bien no fueron estadís ticamente significativos, muestran una tendencia como factor de riesgo para el desarrollo de hiperfiltración y nefromegalia.
El seguimiento de estos pacientes nos permitirá evaluar el VPP y VPN de cada uno de los parámetros estudiados así como la variación del ACR en forma anual y poder de esta manera realizar un diagnóstico precoz de compromiso renal en nuestros pacientes diabéticos.
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