Estudio de degradación de la aspirina en tabletas de
diferentes marcas comercializadas en la ciudad de La Paz en la gestión 2015

MAMANI POMA, MERY AMANDA³
CORRESPONDENCIA: AMANDAMER_11@OUTLOOK.COM
1 Laboratorio de Control de Calidad de Medicamentos
ASESORES:DRA. DAZA, MARÍA LUISA, DR. CHOQUE DURAN, CARLOS CRISTIAN ]]> FECHA DE RECEPCIÓN: 24/02/2016 FECHA DE ACEPTACIÓN: 10/05/2016

Resumen

La Aspirina es un medicamento muy utilizado en nuestro país por ser un analgésico, antiinflamatorio, antipirético y antiplaquetario, por lo tanto justifica la realización del estudio de degradación del Ácido acetilsalicílico en ácido salicílico que causa irritación en el revestimiento estomacal, como también su control de calidad de las tabletas de aspirina para verificar que cumpla con todas las especificaciones y no cause ningún tipo de daño en la salud del paciente.

Se realiza el estudio de degradación de la Aspirina en Ácido Salicílico por el método de valoración HPLC (Cromatografía Líquida de Alta Resolución) para la determinación del límite de Ácido salicílico libre en tabletas de 100 mg de Aspirina de tres diferentes marcas con equivalencia farmacéutica comercializadas en la ciudad de La Paz en la gestión 2015. El estudio se complementa con la realización

de los controles de Información de Fabricación donde se recopila toda la información de fabricación del medicamento, como la prueba de Hermeticidad para verificar el cierre o sellado de la forma farmacéutica, la Uniformidad de Unidades de Dosificación comprobando su variación de peso, la prueba de Disolución para verificar su Biodisponibilidad in vitro del fármaco simulando el llenado gástrico a temperatura fisiológica y la prueba de Valoración por HPLC calculando el porcentaje de principio activo por tableta por medio de un estándar de Normalización Interna, como también el límite de Ácido Salicílico Libre presente en cada marca de tabletas de 100 mg de Aspirina. Los criterios de Aceptación son dados por la USP-37 2014 (Farmacopea de los Estados Unidos) para así verificar el cumplimiento de seguridad, estabilidad y eficacia del medicamento.

PALABRAS CLAVE

Ácido Salicílico, Valoración, Biodisponibilidad, Estabilidad, HPLC.

Abstract

The study of degradation of Aspirin salicylic acid is performed by the valuation method HPLC (high performance liquid chromatography resolution) for determining the limit of free salicylic acid in tablets of 100 mg of aspirin three different brands marketed in pharmaceutical equivalence the city of La Paz in 2015. The management study is complemented by conducting checks Manufacturing Information where all drug manufacturing information is collected, such as leak test to verify the closure or sealing of the dosage form , Uniformity of Dosage Units checking their weight variation, dissolution testing to verify drug bioavailability in vitro simulated gastric filled at physiological temperature and tested for HPLC assay calculating the percentage of active ingredient per tablet by Internal Standardization standard, as limitSalicylicAcid Free mark present in each 100 mg tablet of aspirin. Acceptance criteria are given by the USP-37 2014 (United States Pharmacopeia) in order to verify compliance with security, stability and efficacy.

KEY WORDS

Salicylic Acid, Rating, bioavailability, stability, HPLC.

INTRODUCCIÓN

El ácido acetilsalicílico pertenece al grupo de los fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINES) con propiedades analgésicas, antipiréticas, antiplaquetarias y antiinflamatorias, los comprimidos de aspirina para administración oral se hidrolizan con facilidad cuando se ven expuestos al agua o aire húmedo, de modo que deben permanecer almacenados en sus envoltorios hasta el momento de su administración. La degradación de la Aspirina se da en ácido salicílico y ácido acético, donde la Ácido acetilsalicilico causa la saturación de los sitios de unión en las proteínas plasmáticas y conduce a una mayor concentración de salicilatos libres y los niveles plasmáticos máximos son alcanzados luego de 10 - 20 minutos para el ácido acetilsalicílico y en 18 min. a 2 horas para el ácido salicílico respectivamente aumentando así el riesgo de toxicidad y la irritación para el revestimiento del estómago, es por este motivo que los medicamentos tienen que cumplir todas sus especificaciones para brindar seguridad eficacia y estabilidad al momento de ser administrado a los pacientes.

Este estudio se justifica abordando los distintos problemas que tiene la población de nuestro pais, a nivel Social por que los medicamentos son dados a pacientes con diferentes problemas de salud y las tabletas de Aspirina son de gran uso en nuestra sociedad, a nivel Político ya que en Bolivia no existen políticas claras de salud en cuanto a la estabilidad, biodisponibilidad, seguridad y eficacia de los medicamentos, a nivel de la Economía donde los pacientes con tratamientos largos necesitan medicamentos y el costo de estos afecta en la economía de los pacientes y causa el abandono del tratamiento dando como resultado el deterioro de la salud del paciente, y a nivel Cultural la población tiene un criterio natural de: "si el medicamento es mas costoso, es porque es de mejor calidad".

Respondiendo a esta problemática social, política, económica y cultural que tiene nuestro pais, se realiza el estudio del Ácido acetilsalicilico utilizando métodos analíticos para cuantificar a este principio activo y su producto de degradación el Ácido Salicílico como se muestra en la siguiente imagen: (OMS, Informe 43 Anexo 2)

Los parámetros fundamentales para el control de la forma farmacéutica son:

•   Información del fabricante
•   Hermeticidad
•   Uniformidad de Unidades de Dosificación (Variación de peso)
•   Disolución (Biodisponibilidad in vitro)
•   Valoración de la cantidad declarada
•   Límite de Ácido Salicílico

Salicilismo

Efectos secundarios

Los efectos adversos más comunes de las dosis terapéuticas de aspirina son alteraciones gastrointestinales como náuseas, dispepsia y vómitos. Trastornos gastrointestinales síntoma pueden ser minimizados por la administración de aspirina con alimentos se puede producir irritación de la mucosa gástrica con la erosión, ulceración, hematemesis, melena. (Martindale, 2009)

Toxicidad por salicilato

•   Cantidades de 150 a 300 mg/kg se asocian con toxicidad leve a moderada (leve 150-200 mg/kg, y moderada 200-300 mg/kg).
•   300 a 500 mg/kg con toxicidad severa.
•   Más de 500 mg/kg con toxicidad potencialmente letal. (Martindale, 2009)

Estabilidad de medicamentos

La estabilidad de medicamentos es la extensión del tiempo en el que un producto farmacéutico terminado mantiene entre limites especificados las mismas propiedades que tenía en el momento de su manufactura (propiedades físicas, químicas, microbiológicas, biofarmaceuticas, fisicoquímicas, terapéuticas y toxicológicas) después de un proceso de manufactura definido y en un envase primario y secundario. (OMS, Informe 43. 2009. Anexo 4)

Productos que contienen cantidades idénticas del mismo principio activo, en la misma forma farmacéutica, pero que no necesariamente contienen los mismos ingredientes inactivos, y que reúnen idénticos estándares de identidad, potencia, calidad, pureza y cuando es aplicable, uniformidad de contenido, tiempo de desintegración y/o velocidad de disolución. (Ciencias Químicas, U Chile. Cap.3)

Información del fabricante

Referido a los datos de información sobre el medicamento como su fecha de fabricación, fecha de vencimiento, número de lote, condiciones de almacenamiento.

Fecha de caducidad

La fecha que figura en el envase individual (generalmente en la etiqueta) de un producto la que está dentro de las especificaciones, si se almacena correctamente. Se establece para cada lote mediante la adición de la vida útil de la fecha de fabricación. (OMS Informe 43. Anexo 2)

Hermeticidad

Esta prueba está diseñada para la verificación del cierre o sellado de los envases en los que están contenidos diferentes formas farmacéuticas, y a su vez comprobar que estos sean los adecuados para proteger a las mismas. (Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos 1988.)

Uniformidad de unidades de dosificación

Es el grado de uniformidad en el contenido del fármaco entre las unidades de dosificación. (USP 37 <905>, 2014.)

Es una prueba realizada para determinar el cumplimiento de requisito de disolución de la forma farmacéutica administradas oralmente. (USP37<711>, 2014.)

Aptitud del sistema

En aptitud del sistema las pruebas se basan en el concepto de que el equipo, los sistemas electrónicos, las operaciones analíticas y las muestras analizadas constituyen un sistema integral que se puede evaluar como tal. (USP 37<621>, 2014.)

Determinar el grado de degradación de la Aspirina en tabletas de 100 mg de tres marcas diferentes con equivalencia farmacéutica, comercializadas en la ciudad de La Paz en la gestión 2015 por el método de Valoración por Cromatografía Liquida de Alta Resolución (HPLC).

MATERIALES Y MÉTODOS

Equipos

•   Cromatografo Líquido de Alta Resolución Agilent 1200 ]]> •   Equipo de Disolución Pharma Test
•   Bomba de Vacío
•   Espectrofotómetro DR 4000 HACH
•   Balanza Analítica AN D G R 200

Materiales

•   Material de vidrio típico de laboratorio
•   Filtros de Acetato de Celulosa de un micronaje de 0,22 um

Reactivos

]]> •   Acetonitrilo HPLC
•   Fosfato monobásico de sodio p.a.
•   Acetato de sodio trihidrato p.a.
•   Ácido acético glacial
•   Azul de metileno al 0,1%
•   Agua grado HPLC
•   Estándar de trabajo de Aspirina
•   Estándar de Ácido Salicílico p.a. Métodos
•   Ensayos por vacío para hermeticidad
•   Disolución de Formas Farmacéuticas Solidas in vitro ]]> •   Desgasificación de solventes
•   Espectrofotometría UV-VIS
•   Cromatografía Liquida de Alta Resolución (HPLC)
•   Ultrafiltración
•   Ultrasonido

Métodos

•   Ensayos por vacío para hermeticidad
•   Disolución de Formas Farmacéuticas Solidas in vitro
•   Desgasificación de solventes ]]> •   Espectrofotometría UV-VIS
•   Cromatografía Liquida de Alta Resolución (HPLC)
•   Ultrafiltración
•   Ultrasonido

El control de calidad está dado por los parámetros de la MONOGRAFÍA DE ASPIRINA TABLETAS de la USP 37 (2014).

Los estándares utilizados en el presente estudio de Ácido Acetilsalicílico es un estándar de trabajo de referencia obtenido por normalización interna del Laboratorio de Control de Calidad de Medicamentos de la Facultad de Ciencias Farmacéuticas y Bioquímicas de la UMSA y el estándar de ácido Salicílico p.a. (Quattrocchi. Introducción a la HPLC, 1992)

Muestras

Se realiza el estudio con TRES MUESTRAS codificadas como "A", "B" y "C" (tabletas de 100 mg de Aspirina con equivalencia farmacéutica) comercializadas en Farmacias Publicas de la ciudad de La Paz en la gestión 2015.

RESULTADOS

Hermeticidad

Equipo

Parámetros

•   Muestra: Un blíster entero
•   Presión: 38 cmHg
•   Tiempo: 1 minuto
•   Solución: Azul de metileno al 0,1 %

Tiempo inicial

Uniformidad de unidades de dosificación por variación de peso

•   Equipo: Balanza analítica
•   Muestra: 10 Tabletas de cada marca

]]>  

Disolución (Farmacopea USP 37)

•   Equipo: Equipo de Disolución in vitro Pharma Test
•   Muestra: 6 Tabletas
•   Medio de disolución: Buffer Acetato 0,05 M pH = 4,5
•   Tiempo: 30 minutos
•   Temperatura: 37°C ]]> •   Aparato: 1 (Canastilla)
•   Velocidad: 50 rpm
•   % Q: mayor a 80% + 5% etapa s1 ( FUENTE: USP 37 Capitulo <711> Disolución)
•   Concentración: Estándar y muestra 0,06 mg/mL
•   Lectura de la alícuota: Por espectrofotometría a longitud de onda de 265 nm (punto isosbestico)

Valoración

•   Equipo: Cromatografía de Líquidos de Alta Resolución Agilent
•   Parámetros:
•   Fase móvil: 85% Buffer NaH2PO4 25Mm pH2,4:15% Acetonitrilo
(Fuente: Tesis "desarrollo de un método analítico indicador de estabilidad y biodisponibili-dad en vitro por HPLC para microencapsulado de ácido acetilsalicílico y cafeína". Choque)
•   Solución de disolución: Fase Móvil
•   Concentración del estándar: Aspirina 0,5 mg/mL
                                              Ácido salicílico 0,015 mg/mL
•   Concentración de la muestra: 0,5 mg/mL

Aptitud de sistema con estándares

DISCUSIÓN

Toda forma farmacéutica debe de cumplir con todas las especificaciones farmacopeicas para poder ser liberado y comercializado a la sociedad. Por lo tanto todas las marcas de tabletas de 100 mg de Aspirina deben cumplir con la prueba de Hermeticidad pero la marca "B" No Cumple con esta prueba; en la valoración de cantidad declarada de principio activo por tableta, la monografía especifica que no deberá contener menos del 90% y no más del 110%, la marca "A" tiene un 89,91%, de principio activo por tableta y no cumple con las especificaciones farmacopeicas, provocando al paciente una falla terapéutica y causando la no recuperación del paciente.

El límite de ácido salicílico libre es de no más de 0,3% y todas las marcas cumplen con esta especificación y por lo tanto aseguramos que el medicamento estudiado no causara salicilismo.

Se recomienda la creación de políticas en salud sobre los estudios de estabilidad de los medicamentos para así tener la seguridad de que el paciente tenga un tratamiento eficaz y confiable.

AGRADECIMIENTOS

Especial agradecimiento a la Dra. María Luisa Daza y al Dr. Carlos Cristian Choque Duran Docentes de la Facultad de Ciencias Farmacéuticas y Bioquímicas.

A la disponibilidad del Laboratorio de Control de Calidad de Medicamentos de la Facultad de Ciencias Farmacéuticas y Bioquímicas de la Universidad Mayor de San Andrés.

BIBLIOGRAFÍA

Comité de Expertos en Especificaciones para preparaciones Farmacéuticas, OMS (2009).Informe 43.Anexo 2        [ Links ]

Convención de la farmacopea de los Estados Unidos de América. (2014): Farmacopea de los Estados Unidos USP 37; Rockville-Estados Unidos, United Book Press. pag. 384,612,1426.        [ Links ]

Choque C. (2001): Desarrollo de un método analítico indicador de estabilidad y biodisponibilidad en vitro por HPLC para microencapsulado de ácido acetilsalicílico y cafeína.        [ Links ]

Quatrochi O. (1992): Introducción a la HPLC; Análisis Cuantitativo; Buenos Aires, pp 261-265.        [ Links ]

Soberon D, Martuscelli. (1988): Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos: Hermeticidad. 5^o ed. Texcoco: Continental.        [ Links ]

Sweetman S. Martindale. (2009): The Complete Drug Reference, pag. 20-25        [ Links ]

Programas informaticos: Microsoft Excel (2010)        [ Links ]