BACTERIEMIAS POR STAPHYLOCOCCUS AUREUS: FACTORES DE RIESGO ASOCIADOS A LA RESISTENCIA A METICILINA

BACTERIEMIAS CAUSED BY STAPHYLOCOCCUS AUREUS: RISK FACTORS ASSOCIATED TO METHICILLIN RESISTANCE

Ana Betrán^1,a,d, Carlos Lapresta^2,b, M^a José Lavilla^1,c, José María Abad-Díez^4,d, Luis Torres^1,c

¹Medico especialista en Microbiología.
²Medico especialista en Medicina Preventiva y Salud Pública. ]]> ^aServicio Microbiología Hospital de Barbastro (Huesca)
^bServicio Medicina Preventiva Hospital de Barbastro (Huesca)
^cServicio Microbiología Hospital San Jorge (Huesca)
^dDepartamento de Microbiología, Medicina Preventiva y Salud Pública Universidad Zaragoza

Correspondencia a: Ana Betrán
Correo electrónico: abetrane@salud.aragon.es

Procedencia y arbitraje: no comisionado, sometido a arbitraje externo.

Recibido para publicación: 22 de noviembre de 2019
Aceptado para publicación: 13 de julio de 2020

Citar como: Betrán A, La presta C, Lavilla J, Abad-Díez JM, Torres L. Bacteriemias por staphylococcus aureus:factores de riesgo asociados a la resistencia a meticilina. Rev Cient Cienc Med 2020; 23(1): 44-51

RESUMEN

Introducción: El objetivo del trabajo ha sido identificar los factores de riesgo que podrían favorecer la aparición de resistencia a meticilina en aislamientos de Staphylococcus aureus y aquellos que influirían en la mortalidad por las bacteriemias producidas por este patógeno.

Métodos: Se realizó un estudio observacional de casos y controles en los 57 pacientes diagnosticados de bacteriemia por Staphylococcus aureus en el Hospital de Barbastro. Para el análisis se utilizaron los test estadísticos de Chi cuadrado de Pearson, test de Fisher y regresión logística múltiple.

Resultados: Del total de bacteriemias, 63,15% correspondieron a Staphylococcus aureus sensible a meticilina y 36,84% a Staphylococcus aureus resistente a meticilina. Se asociaron a resistencia a meticilina, la adquisición nosocomial de la infección, el uso previo de antibióticos y la edad mayor de 65 años. La mortalidad de los casos de bacteriemia por SARM y SAMS fue respectivamente del 28,57% y del 36,11%, siendo estas diferencias estadísticamente no significativas. Todos los aislamientos fueron sensibles in vitro a vancomicina.

Conclusiones: En nuestro sector sanitario, las estrategias más efectivas para disminuir la incidencia de bacteriemias por SARM serían el control y uso adecuado de antimicrobianos y la aplicación de programas de prevención de infecciones nosocomiales. En los pacientes con bacteriemia por Staphylococcus aureus, la resistencia a meticilina no se asocia a más mortalidad.

Palabras clave: Staphylococcus aureus; Meticilina; Bacteriemia

ABSTRACT

Introduction: The objective of this work has been to identify the risk factors that could favor the appearance of methicillin resistance in isolates of Staphylococcus aureus (SA) and those that would influence mortality due to bacteremia produced by this pathogen.

Results: Of the total Bacteriemias, 63.15% corresponded to methicillin-sensitive Staphylococcus aureus (MSSA) and 36.84% to methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA). Nosocomial acquisition of the infection, previous use of antibiotics and the age over 65 years, were associated with methicillin resistance. The mortality of cases of MRSA and SAMS bacteremia was 28.57% and 36.1 1% respectively, these differences being statistically not significant. All isolates were sensitive in vitro to vancomycin.

Conclusions: In our health sector, the most effective strategies to reduce the incidence of MRSA bacteremia would be the control and proper use of antimicrobials and the application of nosocomial infection prevention programs. Patients with SA bacteremia, are not associated with more mortality caused by MRSA.

Keywords: Staphylococcus aureus; methicillin; bacteremia

INTRODUCCIÓN

Staphylococcus aureus (SA) es la principal especie patógena de su género, y es responsable de infecciones diversas, tanto de origen comunitario como relacionadas con el sistema sanitario¹. Es uno de los microorganismos patógenos más versátiles que existen y presenta una patogenicidad variable que le permite causar desde infecciones banales hasta infecciones con compromiso vital como bacteriemias, endocarditis o meningitis^2,3

La introducción de la penicilina a principios de los años 40 como tratamiento de las infecciones causadas por SA, consiguió disminuir las enfermedades producidas poreste microorganismo; sin embargo, un año después de su utilización ya se aislaban cepas de SA resistentes a este antibiótico por producción de penicilinasas (β-lactamasas)⁴. El año 1946 en Inglaterra, un 60% de los aislamientos de estafilococos eran resistentes a penicilina; hoy en día se describen resistencias en el 80%-93% de las cepas de SA, aisladas tanto a nivel comunitario como hospitalario⁵. Consecuencia del incremento de resistencia a la penicilina, a finales de los años 50 comenzó a usarse en Europa la meticilina, un derivado semisintético de la penicilina eficaz frente a infecciones por SA. El primer aislamiento de Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM) fue descrito en Inglaterra el año 1961, dos años después de la introducción de la meticilina en el mercado⁶. Desde entonces la prevalencia de SARM ha ido creciendo en la mayoría de países y hemos asistido a un incremento notable y continuo pese a la implementación de diferentes programas de control⁷. Si bien el término resistencia a meticilina incluye resistencia a derivados ß-lactámicos, las cepas SARM presentan a través de diversos mecanismos resistencia múltiple a varios grupos de antibióticos, describiéndose cada vez con mayor frecuencia brotes de SARM sensibles sólo a los glucopéptidos⁸. Aunque la vancomicina o la teicoplanina siguen siendo el tratamiento de elección frente a una cepa SARM, en los últimos años se ha descrito un fenómeno de disminución de sensibilidad a los glucopéptidos; las primeras infecciones por SA con resistencia intermedia a glucopéptidos se documentaron en Japón⁹ y en Estados Unidos en los años 90, iniciándose entonces debates acerca de su significación tanto epidemiológica como clínica¹⁰. Estas cepas se denominan VISA o GISA (Vancomycin Intermediate Staphylococcus Aureus o Glycopeptide Intermediate Staphylococcus Aureus A) y se asocian a fracasos terapéuticos con glucopéptidos, lo que conduce a la necesidad detectar y controlar precozmente este tipo de aislamientos¹¹.

En España los primeros casos de SARM se observaron en 1981 y desde entonces el porcentaje de infecciones producidas por este microorganismo fue aumentado tanto en nuestro entorno como en la mayoría de países¹².

Analizando algunos datos sobre resistencias antibióticas del Hospital de Barbastro, se observó que la prevalencia de SARM en los últimos años en nuestra área sanitaria era superior a la del resto de España publicada por el Sistema de Vigilancia Europeo. Por este motivo, se planteó realizar un estudio de las infecciones estafilocócicas, centrándonos en las bacteriemias por SARM ya que se asocian a una elevada morbimortalidad y además poseen pocas alternativas de tratamiento antibiótico. También se consideró interesante analizar los factores de riesgo habitualmente asociados con la adquisición de resistencia a meticilina, lo que podría ayudarnos a adoptar estrategias de prevención y así disminuir la incidencia de estas infecciones en nuestro Sector Sanitario.

Por lo expuesto anteriormente, el objetivo de este trabajo ha sido doble: por un lado, identificar los factores de riesgo que pueden favorecer la aparición de resistencia a meticilina en aislamientos de SA y en segundo lugar, analizar si la resistencia a meticilina incrementa la mortalidad en pacientes con bacteriemia por SA.

MATERIALES Y MÉTODOS

Se realizó un estudio observacional, de tipo analítico de casos y controles. Se incluyeron todos los pacientes con diagnóstico de bacteriemia por SA en el periodo de julio de 2010 a diciembre de 2014 y se consideró como casos expuestos; los pacientes que presentaron bacteriemias por SARM y como controles expuestos; los pacientes con bacteriemias por SAMS.

El Hospital de Barbastro dispone de 160 camas en el área de hospitalización y 5 quirófanos en el área quirúrgica. Los servicios clínicos en que ingresaban los pacientes se clasificaron en tres grupos: Servicios Médicos (Medicina Interna, Especialidades Médicas y Urgencias), Servicios Quirúrgicos (Cirugía y otras Especialidades Quirúrgicas) y Servicios de "alto riesgo" (UCI, Hematología y Oncología).

Se recogieron datos de las historias clínicas de los 57 pacientes diagnosticados de bacteriemia por SA en nuestro hospital. Las variables estudiadas fueron: edad (con dos categorías: ≥65 años y <65 años), sexo, mortalidad (si el motivo de alta del paciente en ese ingreso fue por fallecimiento), enfermedades de base presentes en el momento del diagnóstico de bacteriemia (diabetes, neoplasia, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia renal), factores de riesgo en el momento del diagnóstico de sepsis (portador de catéter central, cirugía, antibioterapia previa, ingresos en el último año), presencia o no de algún foco de infección en el momento del diagnóstico de bacteriemia (piel y partes blandas, heridas quirúrgicas o catéteres), antecedente de estancia previa en Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) y adquisición nosocomial o comunitaria de la infección. La infección se definió como de adquisición comunitaria si SA se aislaba en las primeras 48 horas de ingreso del pacientey éste no había ingresado en el mes previo. Se consideró que la bacteriemia era de adquisición nosocomial en los casos en los que el hemocultivo positivo se obtuvo a partir del tercer día de hospitalización en pacientes que al ingreso no presentaban signos o síntomas de infección y también en los casos en que el hemocultivo se obtuvo antes del segundo día de hospitalización, pero el paciente tenía antecedentes de ingreso hospitalario en el último mes.

Se definió la bacteriemia estafilocócica como la presencia de SA en un hemocultivo o más. Cada episodio de bacteriemia se evaluó siguiendo las recomendaciones habituales mediante la extracción de dos muestras de sangre; las muestras se inocularon en frascos de hemocultivos y se incubaron durante 5 días en un sistema automatizado (BACTEC 9240 System Beckton Dickinson Microbiology System).

El sistema MicroScan® de DadeBehring y el método de microdilución en placa aplicando puntos de corte del Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), permitieron la identificación bacteriana de SAy la determinación de la sensibilidad in vitro.Las características clínicas y epidemiológicas de los pacientes se estudiaron mediante medida de tendencia central (porcentajes). Para el estudio de los factores de riesgo y pronósticos, se realizó análisis bivariante (Chi cuadrado de Pearson y Test de Fisher) y multivariante (regresión logística). El análisis estadístico de los datos se realizó con la herramienta informática SPSS versión 15.0 para Windows.

RESULTADOS

Se estudiaron de 57 casos, las bacteriemias producidas por SA, de los cuales 36 (63,15%) fueron causadas por SAMS y 21 (36,84%) por SARM. Las características clínicas y epidemiológicas de los pacientes con bacteriemia por SA se muestran en la tabla 1.

Las bacteriemias por SA fueron más frecuentes en los Servicios Médicos (39 casos, 68,42%) que en los Servicios Quirúrgicos (10 casos, 17,54%) y que en el resto de Servicios estudiados (8 casos, 14,03%). En cuanto al patrón de resistencia antibióticaen nuestro estudio, todas las cepas fueron sensibles in vitro a vancomicina, con valores de CMI (concentración mínima inhibitoria) ≤2 mg/L en todos los aislamientos. Tampoco se encontró alguna cepa resistente a linezolid ni a teicoplanina. En la tabla 2 se muestra el análisis bivariado de los factores de riesgo asociados a la resistencia a meticilina entre los pacientes con bacteriemia por SA evidenciándose que existen algunos factores significativamente asociados a esta resistencia: edad mayor de 65 años, antibioterapia previa y adquisición nosocomial de la infección. Los resultados del análisis de regresión logística realizado a aquellas variables que resultaron potenciales factores de riesgo en el análisis bivariado se presentan en la tabla 3. Para cada variable se muestra Odds Ratio y sus intervalos de confianza al 95%. De este análisis pudo observarse que los factores de riesgo que explicaron la resistencia a meticilina en los pacientes estudiados fueron los mismos que en el estudio bivariado: edad mayor de 65 años, antibioterapia previa y adquisición nosocomial de la infección. Comparando porcentaje de bacteriemias por SARM (43%) y SAMS (56,4%), las ocasionadas por cepas sensibles a meticilina fueron más frecuentes que las producidas por SARM en todos los servicios de hospitalización, aunque no se encontraron diferencias estadísticamente significativas. En cuanto a la mortalidad, fue del 28,57% en los pacientes con bacteriemia por SARM y del 36,11% en los pacientes por SAMS.

Los factores de riesgo de mortalidad de los pacientes con bacteriemia por SA que se incorporaron en el estudio bivariado fueron los mismos que en el estudio de asociación con resistencia a meticilina, añadiéndose a este análisis la presencia de SARM. Ninguna de las variables investigadas resultó estadísticamente significativa en el estudio bivariante (Tabla 4). El 71,43% de las cepas de SARM fueron resistentes a eritromicina, el 33,33% a clindamicina y el 95,24% a ciprofloxacino. No hubo ningún aislado resistentea vancomicina ni teicoplanina.

DISCUSIÓN

En la investigación, durante el período de análisis se observó una mortalidad del 33,3% en las bacteriemias estafilocócicas, siendo la mortalidad asociada a la resistencia a la meticilina del 28,57%, porcentaje semejante al de la mayoría de estudios publicados en la literatura¹⁴. El impacto de la resistencia a meticilina sobre su contribución a la mortalidad ha sido tradicionalmente un tema controvertido¹⁵. Dado que las infecciones por microorganismos multirresistentes ocurren con frecuencia en pacientes con enfermedades graves, antecedentes de hospitalizaciones prolongadas y uso previo de antibióticos^16,17, resulta difícil atribuir la mortalidad a la propia virulencia del SARM. Como señalan diferentes autores, la resistencia a meticilina no condicionaría por sí misma el pronóstico de estas infecciones, sino que influirían además otros factores como la situación de base del paciente o la administración de tratamientos empíricos lo más adecuados posibles¹⁸. En nuestro estudio, la mortalidad de los pacientes por bacteriemia por SAMS fue mayor que en aquellos con SARM y la sensibilidad/ resistencia a meticilina no se asoció de modo estadísticamente significativo a la mortalidad. La relación estadísticamente significativa encontrada en nuestro trabajo entre resistencia a meticilina y factores de riesgo como edad mayor de 65 años, antibioterapia previa y adquisición nosocomial de la infección, también se han descrito como factores predisponentes para la adquisición de estas cepas¹⁹. De acuerdo con nuestros datos y desde un punto de vista epidemiológico en nuestra área sanitaria, debería considerarse que puede haber resistencia a meticilina en las bacteriemias de pacientes con alguno o varios de los factores anteriormente descritos. SARM, además de presentar resistencia intrínseca a penicilinas y cefalosporinas, presenta mayores niveles de resistencia que SAMS a otros antimicrobianos²⁰, lo que limita en gran medida las alternativas terapéuticas. A esto hay que añadirla aparición de cepas con resistencia a glicopéptidos en diversas regiones del mundo, incluida Europa. Los aislados GISA o VISA se asocian a fracasos terapéuticos con vancomicina²¹. En nuestro estudio, todas las cepas de SA fueron sensibles a vancomicina y teicoplanina. Afortunadamente todavía no hemos detectado cepas VISA en nuestro medio,aunque sí hemos constatado el mayor patrón de resistencia de SARM frente a SAMS, como describen otros autores². Según el Estudio de Vigilancia de Resistencia a los Antimicrobianos (VIRA)²², la resistencia de SARM en 2010 a eritromicina se situó en un 55,6%, siendo el 71,43% en nuestra serie. En cuanto a la resistencia a clindamicina, el estudio VIRA la fija en un 15%, siendo nuestro porcentaje también superior (33,33%). El porcentaje de resistencia a ciprofloxacino en nuestro medio también supera al descrito por el estudio VIRA. Las bacteriemias por SARM en nuestro Sector Sanitario representan el 36,84% de las ocasionadas por SA atendidas en el ámbito hospitalario, porcentaje semejante al registrado en otras áreas de España.

La identificación del agente causal responsable de bacteriemiasy el estudio de sensibilidad en el laboratorio son esenciales para instaurar un tratamiento antibiótico adecuado y también para detectar precozmente resistencias como las recientemente descritas frente a los glucopéptidos^23,24. La OMS recuerda que, aunque la resistencia es un proceso natural de adaptación por parte de los microorganismos cuando estos se exponen a los agentes antimicrobianos, se desarrolla mucho más rápidamente por el mal uso y el uso excesivo de estos fármacos. En este sentido, la OMS indica que el uso de antibióticos en los seres humanos ha aumentado en un 36%¹³ entre 2000 y 2010, siendo los países desarrollados los que tienen un mayor consumo por persona, aunque el consumo está creciendo rápidamente también en las economías emergentes. Por tanto, seleccionando de forma apropiada los antibióticos y evaluando adecuadamente los factores de riesgo que pueden favorecer la aparición de resistencia a meticilina, podremos disminuir la frecuencia de este problema clínico. Nuestro estudio debe interpretarse teniendo en cuenta sus limitaciones: el Hospital de Barbastro no es representativo de todos los hospitales de nuestro país y el número de casos estudiados es pequeño, lo que puede haber impedido encontrar algunas diferencias relevantes entre los grupos estudiados. No obstante, pensamos que los estudios locales, aunque con bajo número de aislamientos, nos permiten conocer el perfil epidemiológico de este tipo de infecciones en cada zona sanitaria para así adaptar estrategias de prevención y poder disminuir la incidencia de estas infecciones.

Consideramos que los hallazgos epidemiológicos encontrados en nuestro estudio (la asociación de bacteriemia por SARM a infección nosocomial, edad avanzada y uso previo de antibióticos) hacen recomendable que en los casos de sepsis grave se incluyan en el tratamiento empírico y antibiótico con actividad frente a SARM, ya que el tratamiento inicial adecuado, junto con la vigilancia epidemiológica, son fundamentales para disminuir la morbimortalidad de estas infecciones.

La incidencia de bacteriemia por SARM en nuestra zona sanitaria no difiere de la registrada en otras áreas de España. Las estrategias para disminuir la incidencia de estas infecciones y prevenir la adquisición de SARM en nuestro entorno serían tanto el control y uso adecuado de antimicrobianos, como la aplicación de programas de prevención de infecciones nosocomiales. En los pacientes con bacteriemia por SA, la resistencia a meticilina no se asocia a más mortalidad.Todos los aislamientos estudiados han sido sensibles in vitro avancomicina.

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