ESTATINAS EN LA PREVENCIÓN DEL TROMBOEMBOLISMO VENOSO
STATINS IN THE PREVENTION OF VENOUS THROMBOEMBOLISM
Dr. Nelson Miguel Nina García1
1 Especialista en Hematología y Hemoterapia, Servicio de Hematología, Hospital de Especialidades Materno Infantil, La Paz
Correspondencia a: Dr. Nelson Miguel Nina García
]]> Correo electrónico: nelson_ninag@outlook.comCelular: 72472559
Procedencia y arbitraje: no comisionado, sometido a arbitraje externo.
Recibido para publicación: 26 de septiembre de 2017
Aceptado para publicación: 28 de diciembre de 2018
Citar como: Rev Cient Cienc Med 2018; 21(2): 29-36
RESUMEN
El tromboembolismo venoso es considerado una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en pacientes hospitalizados. Las estrategias de prevención primaria y secundaria están enfocadas principalmente a poblaciones de riesgo y comprenden medidas farmacológicas o físicas. En los últimos años las estatinas ganaron interés en la prevención del tromboembolismo venoso. Los mecanismos propuestos implican efectos antiinflamatorios, efectos en la cascada de la coagulación, estimulación de la fibrinólisis, mecanismos antiplaquetarios y la disminución de lípidos. Estudios de prevención primaria y secundaria del tromboembolismo venoso asignaron beneficios significativos a favor de las estatinas; estos hallazgos tienen implicaciones para la práctica clínica.
]]> Palabras clave: Tromboembolismo Venoso, Estatinas, Prevención, Trombosis Venosa Profunda, Tromboembolismo Pulmonar,ABSTRACT
Venous thromboembolism is considered one of the main causes of morbidity and mortality in hospitalized patients. Primary and secondary prevention strategies are primarily focused on risk populations and include pharmacological and physical measures. In recent years, statins have gained interest in the prevention of venous thromboembolism. The proposed mechanisms involve anti-inflammatory effects, effects on the coagulation cascade, stimulation of fibrinolysis, antiplatelet mechanisms and lipid lowering. Primary and secondary prevention studies of venous thromboembolism assigned significant benefits in favor of statins, these findings have implications for clinical practice.
Keywords: Venous Thromboembolism, Statins, Prevention, Deep Vein Thrombosis, Pulmonary Embolism
INTRODUCCIÓN
El Tromboembolismo Venoso (TEV) es una entidad clínica que comprende a la Trombosis Venosa Profunda (TVP) y al Tromboembolismo Pulmonar (TEP). En la actualidad es considerado un problema de gran importancia en la salud pública, siendo una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en pacientes hospitalizados1.
Se estima que la incidencia anual del TEV oscila entre 104 a 183 casos por cada 100 000 personas por año2. La incidencia general es mayor en poblaciones afroamericanas y es baja en poblaciones asiáticas, asiático-americanas y nativo-americanas. Es más frecuente en edades avanzadas, siendo rara a edades tempranas2.
El tratamiento del TEV se basa en fármacos anticoagulantes y ocasionalmente fármacos trombolíticos3. Un problema importante de esta entidad es la recurrencia, se estima que alrededor del 30% de los pacientes presentarán un nuevo episodio dentro de 10 años2.
]]> Las estrategias de prevención primaria y secundaria del TEV están dirigidas principalmente a poblaciones de riesgo y comprenden medidas farmacológicas o físicas. Entre las medidas farmacológicas podemos mencionara la heparina no fraccionada, heparinas de bajo peso molecular, antagonistas de la vitamina k, fondaparinux (Arixtra®) y los nuevos anticoagulantes orales3. Entre las medidas físicas se encuentran las medias de compresión graduada, los dispositivos de compresión de extremidades inferiores, la movilidad del paciente y la rehabilitación1,3.Las estatinas en la actualidad tienen un rol importante en la prevención primaria y secundaria de la enfermedad cardiovascular ateroesclerótica4. Por otra parte, en los últimos años, las estatinas también ganaron un gran interés en la prevención del TEV, a la fecha existe un gran número de estudios al respecto5,6. El beneficio de las estatinas en la prevención de estas entidades, estaría relacionada con la disminución de lípidos y los efectos pleiotrópicos7.
En esta revisión abordamos la evidencia disponible en relación a las estatinas y su rol en la prevención primaria y secundaria del TEV. Se expone además los mecanismos de acción subyacentes, aspectos farmacológicos, así como las implicaciones en la práctica clínica.
METODOLOGÍA DE BÚSQUEDA DE ARTÍCULOS, NIVELES DE EVIDENCIA
Se efectuó una revisión descriptiva acerca del rol de las estatinas en la prevención del tromboembolismo venoso en la práctica clínica y sus mecanismos subyacentes. Para este efecto se realizó la búsqueda de artículos en la base de datos PubMed con el término "statins"en combinación con los siguientes términos "venous thromboembolism", "deep venous thrombosis", "pulmonary embolism", "prevention", "mechanism". La búsqueda se restringió a estudios realizados en humanos, en idioma inglés y publicados en los últimos 5 años (2013 a 2017). Se incluyeron preferentemente artículos originales, meta-análisis, revisiones sistemáticas y revisiones narrativas. Los artículos seleccionados debían abordar la prevención primaria y secundaria del tromboembolismo venoso con estatinas, fueron excluidos los estudios realizados en pacientes con cáncer, enfermedades autoinmunes o pacientes críticos.
Si bien la búsqueda estaba restringida a los últimos 5 años, también se consideraron 8 artículos publicados antes de este periodo (referencias 12,13, 15, 18, 20, 22, 25, 26), debido a que fueron consideradas de importancia para la presente revisión.
DESARROLLO
CONSIDERACIONES FARMACOLÓGICAS DE LAS ESTATINAS
]]> Las estatinas son fármacos que actúan como inhibidores competitivos de la reductasa de 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA), que cataliza una parte temprana cinético limitante de la biosíntesis del colesterol8 (ver Fig. 1). La mevastatina fue el primer inhibidor de la HMG-CoA reductasa y fue aislada del hongo Penicillum citrinum, otras estatinas que también derivan de hongos son la simvastatina, lovastatina y pravastatina. Por otro lado, la atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, pitavastatina y la rosuvastatina son compuestos sintéticos9.Todas las estatinas son inhibidores competitivos de la HMG-CoA reductasa con respecto a la unión del sustrato, HMG-CoA. La comparación de seis complejos estatina-enzima revela diferencias sútiles en sus modos de unión. Se considera que la rosuvastatina tiene una mayor interacción con la HMG-CoA reductasa en comparación con otras estatinas9.
Todas las estatinas se absorben rápidamente luego de la administración, alcanzando una concentración plasmática máxima a las 4 horas. Son predominantemente metabolizadas por la familia de enzimas del citocromo P450 (CYP450), compuesta por más de 30 isoenzimas9. La vía predominante de eliminación es a través de la bilis después del metabolismo hepático, algunas estatinas también se metabolizan a nivel renal9.
MECANISMOS ANTITROMBÓTICOS DE LAS ESTATINAS
La etiopatogenia del TEV involucra la interacción de varios factores. Estos factores están agrupados en la llamada triada de Virchow, la cual está conformada por lesión endotelial, hipercoagulabilidad y alteración del flujo sanguíneo3. Otro factor etiopatogénico de importancia es la inflamación, algunos estudios consideran a este factor como un proceso patogénico básico y estaría en relación con otros factores de riesgo conocidos, como la obesidad, hipercolesterolemia, infecciones, edad avanzada o enfermedades autoinmunes10.
Las estatinas ejercen su efecto antitrombótico por diversos mecanismos (ver Fig. 2). De forma didáctica podemos resumirlo en 5 mecanismos: efecto antiinflamatorio, efectos en la cascada de la coagulación, estimulación de la fibrinólisis, mecanismos antiplaquetarios y la disminución de lípidos10-12.
EFECTO ANTI-INFLAMATORIO
Datos recientes indican que la inflamación de la pared de los vasos sanguíneos puede iniciar la formación de un trombo en una vena intacta y que los sistemas inflamatorios y de la coagulación están estrechamente relacionados10.
]]> Varios biomarcadores inflamatorios se asocian con un mayor riesgo de trombosis, principalmente la Interleucina 6 (IL-6), la Interleucina 8 (IL-8), la P-selectina, la Proteína Quimiotáctica de Monocito 1 (MCP-1), el Factor de Necrosis Tumoral a (TNF-a) y la Proteína C Reactiva (PCR)13. Estos marcadores se encuentran elevados al momento del diagnóstico del TEV y después de un primer evento trombótico13,14. Existe evidencia de que las estatinas tienen la capacidad de reducir los niveles de PCR, IL-6, IL-8, P-selectina y MCP-11314.EFECTOS EN LA CASCADA DE LA COAGULACIÓN
La cascada de la coagulación comprende un conjunto de serina proteasas y cofactores que culminan en la generación de la trombina y la conversión del fibrinógeno en fibrina3. Las estatinas tienen efecto directo en la cascada de la coagulación modulando la expresión y activación de varios factores y proteínas11.
El Factor Tisular (FT) es un iniciador clave de la vía extrínseca de la cascada de la coagulación, las estatinas reducen la expresión y actividad del FT en macrófagos, células endoteliales y células del músculo liso11. Asimismo, las estatinas actúan sobre algunos factores de la coagulación, produciendo una menor generación del factor Va, disminuyendo la actividad coagulante de los factores VII, VIII y la activación del factor XIII11.
Se sabe que las estatinas incrementan la expresión de la trombomodulina en células endoteliales, lo que se traduce en una mejor actividad de la proteína C, que a su vez tiene un efecto inhibidor de la coagulación15.
ESTIMULACION DE LA FIBRINÓLISIS
La fibrinólisis es un proceso fundamental que limita la trombogénesis3. Las estatinas tienen actividad profibrinolítica, principalmente a través de la disminución de la expresión del Inhibidor Activador de Plasminogeno 1 (PAI-1) y un incremento de la expresión del Activador tisular del Plasminógeno (t-PA)11,16.
MECANISMOS ANTIPLAQUETARIOS
Si bien se creía que las plaquetas no tenían un rol de importancia en el TEV, la evidencia actual indica que las plaquetas contribuyen a la trombosis en humanos y en modelos animales3.
Las estatinas tienen efectos antiplaquetarios mediante la inhibición de la activación, adhesión y agregación plaquetaria. Los mecanismos involucrados implican al endotelio vascular, moléculas de adhesión y algunos agonistas plaquetarios11,17.
]]> DISMINUCION DE LIPIDOSLos lípidos tienen efectos protrombóticos y están implicados en el deterioro de la función endotelial. Estudios experimentales muestran que, los animales hiperlipémicos generan más trombina y tienen una mayor activación plaquetaria12.
Si bien algunos estudios demostraron que el beneficio de las estatinas es independiente de la disminución de lípidos,18 debemos considerar que este efecto añadido a los otros mecanismos descritos, formarían parte del potencial antitrombótico de las estatinas.
IMPLICACIONES CLINICAS
A continuación, se resumen los principales estudios que abordan el efecto de las estatinas en la prevención primaria y secundaria del TEV. Se consideran además, aspectos adicionales de estos estudios que pretenden ser de utilidad en la práctica clínica.
PREVENCION PRIMARIA
Uno de los primeros estudios en demostrar el beneficio de las estatinas en la prevención primaria del TEV fue el estudio Heartand Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) en el año 20019. Este estudio destacó que el uso de estatinas se asociaba con una disminución del 50% en el riesgo de desarrollar TEV.
Cabe reiterar que en el estudio HERS las participantes tenían antecedente de enfermedad coronaria, por este motivo se debía abordar el beneficio de las estatinas en pacientes sin este antecedente. Es así, que el año 2001 Ray JG et al20. realizaron un estudio retrospectivo en individuos mayores de 65 años, sin antecedentes de ateroesclerosis, TEV o cáncer. Los resultados mostraron una disminución del 22% en el riesgo de desarrollar TEV en pacientes tratados con estatinas20.
Dos estudios adicionales también valoraron el rol de las estatinas en la prevención primaria del TEV, pero además se comparó con otros agentes hipolipemiantes. Los resultados fueron favorables para las estatinas (disminuciones del riesgo de 47% y 58%), no observándose este beneficio con otros agentes hipolipemiantes18,21
Estos primeros estudios, eran de tipo observacional. El año 2009, se realiza un Ensayo Clínico Aleatorizado (ECA) con un número destacable de participantes, el cual fue denominado Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER)22. En este estudio participaron 17 802 individuos no lipémicos y con PCR elevada, los cuales recibieron rosuvastatina a dosis de 20 mg o placebo. La reducción en el riesgo de desarrollar TEV con rosuvastatina fue de un 43% (hazard ratio para el grupo de rosuvastatina de 0,57; con un intervalo de confianza del 95% de 0,37-0,86, p=0,007), siendo el efecto similar para los eventos provocados y no provocados22.
]]> Con la disponibilidad de estudios adicionales se comenzaron a realizar los primeros meta-análisis. Agarwal V et al23. realizaron un meta-análisis con 10 estudios disponibles hasta el año 2010. Los hallazgos concluyen que las estatinas se asocian con una disminución del riesgo de desarrollar TEV, TVP y TEP del 32%, 41% y 30%, respectivamente. Un meta-análisis posterior de 8 estudios (4 estudios observacionales y 4 estudios de caso control), encontró resultados similares24.Estudios posteriores, abordaron otros aspectos como la dosis y la adherencia al tratamiento. Khemasuwan D et al25. evidenciaron que dosis altas de estatinas (promedio 50,9 mg al día) se asociaban con una reducción del 75% en el riesgo de desarrollarTEV, en cambio, con dosis estándar de estatinas (promedio 22,2 mg al día) la reducción de este riesgo fue del 62%. Por otro lado, los pacientes con una adecuada adherencia al tratamiento mostraban claros beneficios en la disminución del riesgo del TEV, no observándose este efecto en los grupos con menor adherencia26.
Un estudio de gran importancia y recientemente publicado, es el realizado por Kunutsor SK et al5. los cuales efectuaron una revisión sistemática y meta-análisis de los estudios observacionales y ECA disponibles. Incluyó a 3 148 259 participantes de estudios observacionales y 118 646 participantes de ECA5.
Los autores de este trabajo concluyen que, en los estudios observacionales las estatinas disminuyen el riesgo de TEV en un 25% (riesgo relativo del 0,75 con un intervalo de confianza del 95% de 0,65-0,87; p<0,0001) y en un 15% (riesgo relativo del 0,85 con un intervalo de confianza del 95% de 0,73-0,99; p<0,038) en los ECA, ambos resultados tienen significancia estadística. En el análisis de subgrupos se evidenció un mayor efecto con rosuvastatina en comparación con otras estatinas, otro hallazgo importante de este estudio es que el riesgo se reducía significativamente en la población general en comparación con poblaciones de alto riesgo. La disminución del riesgo con estatinas era del 23% para el TEP en comparación con un 55% para la TVP5.
Este último trabajo tiene varias fortalezas en relación a estudios previos, debido a que se incluyó estudios observacionales y ECA en un mismo estudio5.
PREVENCION SECUNDARIA
Los estudios que abordaron el efecto de las estatinas en la prevención secundaria del TEV, se efectuaron años más tarde de los estudios de prevención primaria y fueron principalmente de tipo observacional.
El 2013, Nguyen CD et al27. evaluaron el riesgo de recurrencia del TEV en 44 330 pacientes y su relación con el uso de estatinas. Los hallazgos mostraron que las estatinas se asocian con una disminución del 26% en el riesgo de recurrencia. Un aspecto a destacar de este estudio fue la influencia de la edad, ya que en pacientes menores de 80 años las estatinas se asociaban con bajo riesgo de recurrencia, mientras que en individuos mayores de 80 años se observó un alto riesgo de recurrencia. Probablemente esta observación tiene relación con un mayor número de factores de riesgo presentes en pacientes más ancianos27.
Tres estudios adicionales encontraron resultados similares, con disminuciones en el riesgo de recurrencia del TEV entre un 22 a 28%28-31. Otros detalles a destacar de estos estudios son que las estatinas se asociaban con una menor mortalidad, no incrementan el riesgo de sangrado y los resultados fueron similares con diferentes tipos y dosis de estatinas30-32. Además, se pudo evidenciar que los tratamientos prolongados (6 a 12 meses o más) con estatinas se asocian a mayores beneficios en la prevención secundaria del TEV32.
Un estudio interesante, evaluó el uso de rosuvastatina como tratamiento coadyuvante junto con la heparina de bajo peso molecular en el TEV. Se pudo observar que en el grupo tratado con rosuvastatina hubo una menor incidencia de síndrome pos-trombótico33.
]]> Una revisión sistemática y un meta-análisis reciente que incluyó a 103 576 pacientes, concluye que el uso de estatinas se asocia con una disminución del 27% en el riesgo de recurrencia del TEV. El riesgo de recurrencia para el TEP y TVP fue del 25 y 34%, respectivamente6.
DISCUSIÓN
El TEV es un problema de gran importancia en la salud pública, se necesitan estrategias de prevención eficaces más allá de los tratamientos anticoagulantes. Las estatinas por sus efectos antitrombóticos recientemente descritos son una opción atractiva en la prevención del TEV5,6. En estudios que abordan la prevención primaria, las estatinas reducen el riesgo de TEV entre un 15 a 25%5. Existirían diferencias en cuanto al tipo de estatina y el grado de reducción del riesgo deTEV, por ejemplo, el estudio JUPITER asignó un mayor beneficio a la rosuvastatina, con una reducción del riesgo del 43%22.
Se debe destacar que, todos los estudios realizados a la fecha que abordaron la prevención primaria del TEV con estatinas encontraron resultados favorables5,23,24. El beneficio de las estatinas en la prevención primaria del TEV es similar en los casos provocados (con un factor desencadenante) y no provocados (sin un factor desencadenante)22.
En la práctica clínica es posible estratificar a los pacientes según el riesgo trombótico y de esta manera efectuar profilaxis con fármacos anticoagulantes o medidas físicas3. Esta estrategia se utiliza ampliamente en pacientes hospitalizados. Sin embargo, en el caso de pacientes ambulatorios, los cuales representan la mayor parte de la atención en los centros de salud, no se disponen de fármacos que pueden utilizarse de forma rutinaria en la prevención del TEV. En muchos casos estos pacientes tienen varias condiciones médicas que pueden desencadenar trombosis23.
Por lo aspectos comentados, las estatinas juegan un rol importante en la prevención primaria del TEV, considerando que a la fecha no se dispone de muchas opciones para este efecto.
Un problema importante del TEV es la recurrencia, por este motivo la prevención secundaria juega un rol fundamental y se efectúa habitualmente con fármacos anticoagulantes34. La anticoagulación a corto plazo después de un episodio de trombosis incluye la fase de iniciación y la fase de mantenimiento temprano, que generalmente dura 3 meses. Cuando existen factores de riesgo de recurrencia, debe considerarse una fase de extensión de la anticoagulación34.
El rol de las estatinas en la prevención secundaria del TEV también fue explorado en estudios de tipo observacional. La reducción del riesgo de recurrencia del TEV según los diferentes estudios está en torno al 27%6.
Los resultados encontrados son similares con diferentes tipos y dosis de estatinas30,31.
]]> Por lo comentado y luego de analizar los estudios relacionados con la prevención secundaria del TEV, las estatinas pueden considerarse como tratamiento coadyuvante a la anticoagulación o ser utilizadas a largo plazo en ciertos grupos de pacientes. Sin embargo, a diferencia de lo que sucede con la prevención primaria, en el caso de la prevención secundaria aún no hay ensayos clínicos controlados con placebo para asignar un beneficio claro. Por otro lado, la mayoría de los estudios observacionales concluyen que las estatinas tienen un impacto en la reducción de la recurrencia del TEV.
CONCLUSIONES
Las estatinas juegan un rol destacable en la prevención primaria y secundaria del TEV según los estudios disponibles. A la fecha se dispone de escasas estrategias de prevención primaria del TEV, con excepción de los pacientes en el ámbito hospitalario, por este motivo se debería considerar a las estatinas como una opción para este efecto. En la prevención secundaria, las estatinas pueden coadyuvar al tratamiento anticoagulante o ser parte de una estrategia de prevención a largo plazo.
Si bien los trabajos disponibles resaltan el beneficio de las estatinas en la prevención del TEV, aún se necesitan más estudios para recomendar estos fármacos con un mayor nivel de evidencia.
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