Alteraciones moleculares implicadas en la fisiopatogenia del cáncer y su utilidad para la investigación en medicina
Molecular changes involved in physiopathogeny of cancer and their utility for research in medicine
David Esteban Rebellón Sánchez1, Tania Julieth Parra Morales2, Juan Sebastián Moreno Alba2, Juan Sebastián Castro Guerrero2, Bibiana Matilde Bernal Gómez3.
1 Escuela de Medicina de la Universidad Pedagógica y Tecnológica de Colombia (UPTC), Semillero de Investigación del Grupo de Investigación Biomédica y Patología (GIBP)
- UPTC, Coordinador de la sublínea de Investigación en Oncología e Investigación clínica GIBP-UPTC . ]]>
Correspondencia a: Grupo de Investigación Biomédica y de Patología de la Escuela de Medicina de la Universidad Pedagógica y Tecnológica de Colombia, gibpuptc@outlook.com, emperipolesis@gmail.com DERS david.rebellon@uptc.edu.co, y BMBG bibiana.bernal@uptc.edu.co.
Procedencia y arbitraje: no comisionado, sometido a arbitraje externo.
Recibido para publicación: 26 de septiembre de 2014
Aceptado para publicación: 07 de diciembre de 2014
Citar como: Rev Cient Cienc Med 2014; 17(2): 44-52
Abreviaturas utilizadas en éste Artículo
AND = puerta AND o compuerta AND es una puerta lógica digital que implementa la conjunción logica
BCL2= Genes bcl-2 ]]>
HAT = Histonas de acetil-transferasas
HDAC = Deacetilasas de Histonas
PDK = Piruvato deshidrogenasa quinasa
HIF-1 α = Factor inducible porhipoxia 1 α
RESUMEN
La neoplasia es una enfermedad genética que usa mecanismos de progresión e invasión similares a los de los tejidos normales cuando proliferan. Su aparición se debe a la suma de alteraciones genéticas que facilitan la progresión tumoral por fallos en los mecanismos de senescencia celular y apoptosis. Dentro de las principales alteraciones moleculares destacan la expresión aberrante de oncogenes, genes supresores tumorales, enzimas y factores de transcripción que promueven un ciclo celular anómalo. El objetivo de esta revisión es el de conocer algunos de los cambios moleculares implicados en el inicio, promoción y progresión de las neoplasias, con el fin de tener información de los genes útiles para realizar diagnósticos más tempranos del cáncer, que favorezcan el pronóstico de la enfermedad y que sean útiles para la investigación en biotecnología diagnóstica y en terapia génica.
Palabras clave: Cáncer, Oncogenes, proto-oncogenes, genes supresores de tumor, carcinogénesis.
ABSTRACT
]]> Neoplasia, considered as a genetic disease that uses progression mechanisms similar to the normal tissues' when proliferates. Its presence is due to genetic alterations that facilitate tumor progression by failures in the mechanisms of cellular senescence and apoptosis. Within the main molecular alterations the most important are: aberrant expression of oncogenes, tumor suppressor genes, enzymes and transcription factors that promote abnormal cell cycle. The main objective of this paper is to review some of the molecular changes involved in the initiation, promotion and progression of neoplasms, in order to have genes useful information for earlier diagnosis of cancer, favoring the prognosis of genes disease, for diagnostic research in biotechnology and gene therapy.Keywords: Cáncer, oncogenes, proto-oncogenes, tumor suppressor genes, carcinogenesis
INTRODUCCIÓN
Neoplasia, nombre científico del cáncer, significa "nuevo tejido" y se trata de un crecimiento anómalo y sin control de células diferenciadas que proceden de uno o varios tejidos básicos del cuerpo humano. Cuando se forman tejidos y órganos, hay tres actividades esenciales que deben llevarse a cabo: la comunicación celular por medio de vías de señalización molecular, usadas para el control de la proliferación celular en los tejidos; la capacidad de formar vías para migración celular semejantes a la capacidad 'invasiva' de un tejido y que se utilizan para la organogénesis; y el metabolismo celular, la base de todo proceso biológico que tiene a su cargo generarla energía y depurar metabolitos bioquímicos y estructurales. Estos tres acontecimientos son tanto de tejidos normales como del crecimiento neoplásico y su progresión maligna1.
Existen dos ejes fundamentales que se alteran en la fisiopatogenia del cáncer y que promueven los procesos de transformación, crecimiento y malignidad tumoral: la regulación del ciclo celular y el metabolismo normal de las células. La alteración de estos ejes se relaciona con cambios en el microambiente celular como la hipoxia, ambientes proinflamatorios, déficit de nutrientes, incremento de las especies reactivas de oxígeno (ERO), entre otros2 y se producen como un reflejo a condiciones de estrés del macroambiente que incluyen exposición a la luz excesiva, productos químicos genotóxicos, agentes infecciosos y algunos hábitos de vida clasificados como no saludables que incluyen, el consumo de alcohol, cigarrillo, dietas ricas en grasa sin nutrientes, antioxidantes y la falta de ejercicio3.
La biotecnología ha generado una creciente cantidad de datos OMICs (neologismo en inglés que se refiere al estudio de la proteómica, genómica, transcriptómica, entre otros) que proveen información importante sobre los componentes moleculares y biológicos implicados en la fisiopatogenia de enfermedades como el cáncer, sin embargo, el crecimiento desmesurado y desorganizado de la información plantea un desafío para el investigador ya que dificulta el acceso a datos novedosos de una manera comprensible y ordenada. Este artículo tiene como objetivo plantear los hallazgos más recientes relacionados con la fisiopatogenia de la iniciación del cáncer de forma ordenada y resumida a fin de facilitar una comprensión más globalizada de las bases moleculares relacionadas con esta enfermedad.
METODOLOGÍA
]]> Se realizó una búsqueda en el período Marzo-Agosto de 2014 utilizando los buscadores médicos PubMed, Embase, SciELO y Redalyc con los criterios de búsqueda: artículos publicados entre 2000 y 2014 que incluyeran los términos "Pathophysiology AND Cancer", "Carcinogenesis", "Genetics AND Cáncer", "Oncogenes AND cáncer", "Supressor tumoral genes AND Cancer", "Biomolecular markers AND Cáncer" y sus respectivas traducciones en los buscadores médicos en español.Se encontraron 800 956 artículos en PubMed, 455 495 artículos en Embase, 61 460 en SciELO y 923 en Redalyc. Posteriormente se descartaron los artículos que no cumplieran con alguna de las siguientes características: Meta análisis, Artículo original o Revisiones de Tema realizadas de acuerdo a las recomendaciones del grupo Cochrane. Se seleccionaron 420 artículos, de los cuales se descartaron 315 que contenían información no relevante para las preguntas de investigación y se descartaron algunos genes de la familia del BCL2 por ser su acción ampliamente conocida. Se resumieron 105 artículos de los cuales se seleccionaron, en relación a las preguntas establecidas, un total de 74 artículos que incluyen 3 meta análisis, 56 artículos originales y 15 artículos de revisión. Adicionalmente fueron incluídas 3 referencias clásicas (2 artículos de mediados del siglo pasado y un artículo de la década de 1990) dado que su información se considera de relevancia para la investigación.
La información se distribuyó en cinco capítulos, de acuerdo a las siguientes preguntas de investigación: ¿Cuál es la importancia de la genética en la iniciación del cáncer?; ¿El ambiente puede modificar los genes para el inicio del cáncer?; ¿Qué alteraciones se producen en el metabolismo celular de las células del cáncer y dónde radica su importancia?; ¿Son útiles estas listas de genes y productos génicos para el diagnóstico y tratamiento del cáncer?
PAPEL DE LA GENÉTICA EN LA FISIOPATOGENIA DEL CÁNCER
Clásicamente la genética de los procesos de malignización de las neoplasias se ha descrito en la carcinogénesis química, la cual ha sido dividida artificialmente en tres procesos, un inicio de los fenómenos de alteración genética, una segunda etapa de escape de los mecanismos de control celular de células anormales junto con la promoción de la mitosis en dichas células y en tercer lugar, una etapa de progresión maligna, que es cuando existe una proliferación mayor y hay expresión de proteínas propias de invasión vascular y de rotura e invasión a la matriz extracelular.
De acuerdo al modelo de carcinogénesis química, la iniciación de una neoplasia maligna se puede clasificar en tres procesos: el primero es la inestabilidad genética que predispone al cáncer y que puede ser heredada en cada generación, el segundo es el desarrollo de mutaciones y alteraciones en el entorno químico de la célula que facilitan un incremento en la proliferación, y el tercero se basa en las alteraciones epigenéticas que favorecen la activación o inactivación de genes encargados de la regulación del ciclo celular4.
El cáncer puede considerarse una enfermedad genética de acuerdo a la evidencia de encontrar una acumulación de mutaciones en el genoma5. Para la iniciación de una célula neoplásica son alterados dos grandes grupos de genes: los protooncogenes (llamados oncogenes en condiciones de desregulación), y los genes supresores tumorales, los cuales tienen a su cargo controlar la proliferación celular y la regulación del crecimiento respectivamente6 (Ver tabla 1). Éstos genes a su vez se dividen de acuerdo a su frecuencia de mutación: unos con una muy alta frecuencia denominados genes conductores (drivers), y los denominados genes pasajeros (passengers) que son aquellos que mutan con menor frecuencia7.
La importancia de estos dos grupos de genes (protooncogenes y supresores tumorales) radica en su papel en el control de la carcinogénesis, control que se logra a través de dos grandes sistemas de regulación: la reparación del DNA junto a la senescencia celular y la apoptosis8. Estos mecanismos se activan en cuanto existe una alteración del funcionamiento normal delos oncogenes, y por lo tanto una sobre expresión de factores promotores de la proliferación celular. La activación de la senescencia dará lugar a una detención irreversible del ciclo celular es aún cuando la célula tenga las condiciones óptimas para proliferar (nutrientes, oxígeno, viabilidad celular, estímulos moleculares). Este mecanismo está controlado en su mayoría por factores de transcripción y proteínas codificadas por los genes supresores tumorales9. La apoptosis o "muerte celular programada" consiste en el desencadenamiento auto inducido del fin del ciclo celular cuando se ha fallado en la supresión tumoral o en la reparación del DNA, y esta mediada por ligandos inductores de apoptosis asociados a TNF (TRAIL del inglés TNF-related apoptosis-inducing ligand), y a nivel mitocondrial por granzimas, particularmente la granzima B en células transformadas, y relacionada con la posterior eliminación de los residuos celulares a cargo del sistema inmune (Ver tabla 2).
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EPIGENÉTICA Y CÁNCER
El papel de la epigenética es de vital importancia para la regulación del ciclo celular, áreas emergentes de investigación sugieren que las modificaciones epigenéticas del DNA y las histonas podrían controlar la división asimétrica del cáncer. Esta hipótesis es evidenciable en estudios con levaduras, donde huellas epigenéticas se heredan de forma asimétrica promoviendo nuevas alternativas de diferenciación celular30.
Se conoce que la cromatina es la estructura de orden superior en la organización del DNA, dependiendo de la manera en la que se encuentre conformada favorece la expresión o la represión genética, siendo la eucromatina la forma descondensada con una mayor tasa de expresión genética y la heterocromatina la forma condensada, en la cual la expresión genética tiende a la nulidad31. La unidad por excelencia de la cromatina es el nucleosoma, una estructura conformada por octámeros de histonas en las cuales se agrupan largas secuencias de DNA que almacenan la información genética, su expresión se encuentra controlada fundamentalmente por dos procesos epigenéticos: la acetilación y la metilación. La acetilación de las histonas, induce un cambio conformacio nal de la cromatina a eucromatina, mientras que la metilación se asocia más con el silenciamiento génico por condensación de la heterocromatina32.
La acetilación y desacetilación de proteínas se logran mediante la acción antagónica de dos familias de enzimas: las histonas acetiltransferasas (HAT) y las deacetilasas de histonas (HDAC). La acetilación aberrante de histonas por mutaciones de las HAT o la sobreexpresión y/o mutación de las HDAC se encuentra asociada al desarrollo de una gama amplia de canceres que incluyen: linfomas, leucemias, canceres de mama, gástrico, hepático, renal, prostático, entre otros33.
Por su parte, la metilación del ADN también parece producir cambios importantes en las células cancerígenas, que se relacionan con inestabilidad del genoma y una alteración en la expresión de proteínas necesarias para el adecuado funcionamiento celular. Un ejemplo de estas alteraciones es el que ocurre con el HAND2, un gen que frecuentemente se encuentra hipermetilado (silenciado) en el cáncer de endometrio, hallazgo que sugiere una alteración molecular crucial para el desarrollo de este cáncer34. Nuevas investigaciones están siendo orientadas a la identificación de los sitios de metilación del ADN con el objetivo de sentar nuevas bases que sean de utilidad en el campo de la terapia génica. Algunos de los genes relacionados a esta función incluyen: SMPD3, VASH1, TACC1, RIPK3, TNFSF9, CLDN1, NELL1, ROBO1, ENG, PLEKHC1, FERMT235.
Los factores ambientales asociados a cáncer son investigados por la epidemiología epigenética, estableciendo las alteraciones que se presentan como consecuencia de la exposición a un irritante ambiental, y los principales cambios en los procesos de acetilación o metilación que ocurren a nivel celular. Ésto para definir factores de riesgo asociados a cáncer36. Por ejemplo, estudios en modelos de cultivos celulares de roedores y de humanos han establecido que los componentes específicos de la dieta pueden influir en los patrones de metilación del ADN que favorecen el desarrollo de cáncer37.
ALTERACIONES DEL METABOLISMO CELULAR EN LA FISIOPATOGENÍA DEL CÁNCER
Además de las implicaciones genéticas y epigenéticas del cáncer, se han observado alteraciones importantes del metabolismo celular que favorecen los procesos de carcinogénesis. Warburg identificó la diferencia entre la captación de oxígeno entre las células normales y las células del cáncer, y como menos de la mitad de la obtención de energía de las células neoplásicas proviene del ATP de la fosforilación oxidativa. Postuló el denominado efecto Warburg, en el cual se reprime la fosforilación oxidativa en las células tumorales independientemente de las concentraciones de oxígeno intracelular y se obtiene ATP a partir del catabolismo del lactato, simulando un ambiente hipóxico38,39,40,41. Estudios recientes han demostrado que la inanición celular y la deficiencia de nutrientes inducen y potencian el efecto Warburg42.
]]> En la actualidad, se denomina a este fenómeno del cáncer "fenotipo glucolítico"43, y se correlaciona con una disfunción de la mitocondria, en la cual hay una hiperactividad de la piruvato deshidrogenasa quinasa (PDK), enzima que inhibe la vía del piruvato y subsecuentemente la fosforilación oxidativa44,45 (Ver figura 1).
Uno de los fenómenos adaptativos de las células del cáncer a esta condición es la resistencia a los microambientes ácidos, facilitando así el crecimiento tumoral en presencia de ácido láctico y el incremento en la obtención de energía a partir del mismo46. La hipoxia y el medio ácido se relacionan con la formación de "invadópodos", prolongaciones de membrana celular ricas en actina y cadherinas, que se extienden a lo largo de la matriz extracelular y dan las propiedades invasivas del cáncer47.
HIF-1α Y CÁNCER
Algunos estudios describen que la acción de la PDK está relacionada con un incremento en la expresión del factor inducible por hipoxia la (HIF-1 α), un factor transcripcional de vital importancia en la fisiopatogenia del cáncer, cuya interacción con el DNA celular da lugar a varios procesos promotores del crecimiento tumoral48.
Al parecer, la acción del HIF-1 α sobre el ADN celular favorece la expresión de oncogenes promotores de la proliferación celular, actúa como regulador de la angiogénesis tumoral49, da lugar a un incremento de especies reactivas de oxígeno genotóxicas que mitigan la función protectora del p53, favorece la síntesis de proteínas y factores de transcripción necesarios para la carcinogénesis, inactiva proteínas proapoptóticas y brinda las condiciones necesarias para la carcinogénesis 50,51,52,53 (Ver figura 2). La evidencia actual ha encontrado una estrecha relación del HIF-1 α con el cáncer gástrico54 y la participación de esta molécula en la diseminación metastásica del peritoneo55.
UTILIDAD EN INVESTIGACIÓN DEL ESTUDIO MOLECULAR DEL CÁNCER
]]> La investigación genética y epigenética, es decir genómica del cáncer es muy importante para la detección precoz de ésta enfermedad, al igual que el momento de realizar un tratamiento oportuno y efectivo, mejorando el pronóstico y la evolución natural de la enfermedad abriendo un nuevo horizonte hacia el campo de la terapia génica56. En este sentido, la comprensión de los aspectos moleculares implicados en la fisiopatogenia del cáncer abre una posibilidad variada de dianas terapéuticas y cobra relevancia entonces para la investigación encaminada al desarrollo de alternativas terapéuticas que sean más selectivas para cada tipo de cáncer en particular y menos nocivas para los pacientes.En referencia a lo anterior, actualmente se han logrado algunos avances en el campo de la oncología mediante el uso de biomarcadores moleculares de utilidad diagnóstica para algunos tipos de cáncer. En la tabla 3 se resumen los hallazgos más relevantes en este sentido.
CONCLUSIONES
La importancia de la genética se manifiesta en la descripción de una gran cantidad de genes predisponentes al cáncer e íntimamente relacionados con su fisiopatogenia, los cuales se han comprobado experimental y epidemiológicamente, y cada año tenemos nuevos genes asociados a ésta enfermedad gracias al uso de tecnologías modernas como la lectura del genoma de las neoplasias malignas por medio de estudios de asociación de todo el genoma (GWAS del inglés Genome-wide association studies).
La influencia del ambiente en la modificación genética y sus implicaciones en el inicio del cáncer es ampliamente reconocida. Existe una gran cantidad de agentes genotóxicos que favorecen el desarrollo de mutaciones pre neoplásicas y una disminución en la expresión de moléculas protectoras del ciclo celular como los antioxidantes. Dentro de los principales estresores destacan las radiaciones, algunos agentes infecciosos, varios productos químicos y los malos hábitos de vida como el consumo de alcohol, el tabaquismo, la falta de ejercicio y las dietas ricas en grasas y azúcares complejos.
Se han descrito algunas alteraciones en el metabolismo de las células del cáncer cómo lo son el Efecto Warburg y el fenotipo glucolítico, las cuales son la base para la producción de energía en estos tipos celulares. El reconocimiento y la descripción de estos mecanismos abren una nueva posibilidad terapéutica ya que facilita la investigación en nuevos tratamientos que actúen en este punto sin afectar los tejidos sanos.
El desarrollo de listas que contengan los genes y las moléculas implicadas en la fisiopatogenia del cáncer son de gran utilidad ya que resumen en gran medida los nuevos avances científicos en este campo y sirven como punto de partida para el desarrollo de nuevas investigaciones de este tipo. ]]>
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