TRASPLANTE AUTÓLOGO DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS EN ENFERMEDADES LINFOPROLIFERATIVAS: REPORTE DE 5 CASOS
AUTOLOGOUS PERIPHERAL BLOOD PROGENITOR CELL TRANSPLANTATION IN LYMPHOPROLIFERATIVE DISEASES: FIVE CASES REPORT
Amaru Ariel3, Quispe Teddy1, Velarde Jeaneth2, Mamani Reyna2, Carrasco Mireya2, Paton Daniela1, Amaru Ricardo1,2.
1. Unidad de Biología Celular, Facultad de Medicina, Universidad Mayor de San Andrés, La Paz, Bolivia.
2. Instituto de Oncohematología Paolo Belli, La Paz, Bolivia. ]]>
Referencia: Amaru Ricardo. E-mail: amaru.ricardo@icloud.com
RESUMEN
Introducción
El Trasplante Autólogo de Progenitores Hematopoyeticos de Sangre Periferica (TAPHSP) es una opción terapéutica la cual puede ser utilizado en varias neoplasias de la sangre, entre estas las enfermedades linfoproliferativas (ELP). La realización de aféresis para la recolección de progenitores hematopoyeticos implica un menor riesgo y en muchas ocasiones mejores resultados para el paciente. Sin embargo, la evaluación de la eficacia del injerto post TAPHSP en pacientes con ELP es necesaria, además de identificar las limitaciones locales y factores que influyen en el procedimiento.
Material y métodos
Nosotros realizamos una revisión retrospectiva de 5 pacientes con ELP (3 con Mieloma Múltiple y 2 con Linfoma No Hodgkin) quienes realizaron TAPHSP entre 2017 y 2018. Se recolectó datos de las características del paciente, de la enfermedad, del tratamiento, de los progenitores hematopoyéticos y de la sobrevida después del procedimiento.
Resultados
]]> La edad media de trasplante fue de 49 (39-64) años. El injerto de neutrófilos y plaquetas ocurrió en un tiempo de 10,5 (9-13) y 9 (2-13) días respectivamente. Se observo diferencias entre el injerto de los neutrófilos en pacientes de acuerdo al estadio de la enfermedad y numero de ciclos de quimioterapias previas. Mientras que, para el injerto de neutrofilos, nosotros encontramos diferencias entre la dosis de CD34+ y el tiempo del diagnostico al trasplante.En conclusión, pacientes con ELP quienes presentaron un estadio inicial tuvieron un injerto de neutrófilos más rápido posterior al TAPESP, mientras que una dosis alta de células CD34+ ayudo a un rápido injerto de los neutrofilos. En los pacientes no se observo infecciones graves durante la recuperación.
Palabras claves:Trasplante de médula, Progenitores Hematopoyéticos de Sangre Periférica, Mieloma, Linfoma No Hodgkin, Bolivia.
ABSTRACT
Introduction
Autologous peripheral blood progenitor cell transplantation (APBPCT) is a therapeutic option that can be used in several blood neoplasms, lymphoproliferative diseases (LPD) among these. The collection of hematopoietic progenitors from peripheral blood implies a lower risk and in many cases, better results for the patient. However, evaluation of post-APBPCT graft efficacy in patients with LPD is necessary as well as identifying local limitations and factors that influence the procedure.
Material and Methods
It was conducted a retrospective review of 5 patients with LPD (3 multiple myeloma and 2 non-Hodgkin lymphoma) who under went APBPCT from 2017 to 2018. Data concerning characteristics disease, treatment, hematopoietic progenitors harvest and survival after procedure were collected.
Results
The average age of transplant was 49 (39-64) years. The neutrophil and platelet grafts occurred into 10.5 (9-13) and 9 (2-13) days respectively. The differences between the grafting of neutrophils in patients in the stage of the disease and the number of previous cycles of chemotherapy were observed. Meanwhile, for neutrophil grafting, we found differences in the dose of CD34+ and the time of diagnosis to transplantation.
]]> In conclusion, patients with ELP are more frequent than TAPESP, while a higher dose of CD34+ cells helped a rapid graft of the neutrophils. In patients no infections were observed during recovery.Key Words: Marrow Transplantation, Peripheral Blood Hematopoietic Progenitors, Myeloma, Non-Hodgkin's Lymphoma, Bolivia.
INTRODUCCIÓN
El trasplante autólogo involucra la administración de células progenitoras hematopoyeticas "saludables" en pacientes con patología oncohematológica u otras que requieren soporte hematopoyético. Esto permite restaurar la función de la médula ósea, dependiendo de la enfermedad que está siendo tratada, destruir las células tumorales o generar células que reemplacen las células disfuncionales(1-3).
El Trasplante Autólogo de Progenitores Hematopoyeticos (TAPH) es una opción terapéutica que puede ser empleada en varias neoplasias hematológicas(4-6)como las enfermedades linfoproliferativas, Linfoma No Hodgkin (LNH) y el mieloma múltiple (MM). Existen varios protocolos de tratamiento disponibles, y una de ellas es el Trasplante Autólogo de Progenitores Hematopoyéticos de Sangre Periférica (TAPHSP), sin embargo este procedimiento es limitado a cierto tipo de pacientes elegibles(1,3,10).
El TAPHSP está en continuo aumento en el mundo, utilizando como recurso las células progenitoras hematopoyéticas en sangre periférica con o sin modificación genética(11-14). Este tipo de trasplante es un tratamiento estándar en pacientes con diagnósticos de MM oLNH en primera recaída o resistencia (R/R), aumentando el rango de sobrevida global entre 5 a 6 años en MM, y aumentando las posibilidades de curación en LNH(2,3,15-17).
Esta opción terapéutica resulta ventajosa porque la fase de injerto hematológico es más rápida, se realiza menor cantidad de transfusiones de componentes sanguíneos, presenta menor evento infeccioso, menor uso de antibióticos y un costo relativamente reducido en relaciónal tratamiento tradicional(18-22). Del mismo modo se ha reportado menor riesgo de contaminación tumoral comparado con el trasplante autólogo de médula ósea(23-25). En Bolivia, la incidencia de pacientes con este tipo de neoplasias hematológicas está en aumento(7-9) por lo que resulta necesario implementar este tipo de procedimiento de modo paulatino hasta lograr su consolidación.
La Facultad de Medicina de la UMSA inició un programa de terapia celular orientado a la manipulación de las células progenitoras hematopoyéticas y mesenquimales, además a la recolección eficiente de células madre de sangre periférica para TAPHSP. Es así que, el presente reporte tiene por objetivo describir los resultados alcanzados en cinco casos de TAPHSP, considerando la seguridad y viabilidad de este procedimiento en nuestro medio.
]]>MATERIAL Y MÉTODOS
Se realizó una revisión retrospectiva de TAPHSP realizados en 5 pacientes con diagnósticos de MM y LNH R/R entre2017 y 2018. Se recolectó datos de las características del paciente, de la enfermedad, del tratamiento, de los progenitores hematopoyéticos y de la sobrevida después del procedimiento. Todos los pacientes firmaron el consentimiento informado, en presencia de un testigo, antes del TAPHSP. En el Cuadro N° 1 se describe las características pre-trasplante.
Todos los pacientes fueron varones con una edad promedio de 47,2 años (34-63 años). La estadiación de la enfermedad se realizó según la International Staging System (estadio I, II, III) para MM y la clasificación de Ann Arbor (estadio I, II, III, IV) para LNH. Para el MM, se consideró estadios I-II como estadio temprano y III como estadio avanzado; para el LNH, se consideró estadios I-II como estadio temprano y III-IV como estadio avanzado.
Todos los pacientes realizaron altas dosis de quimioterapia como tratamiento de acondicionamiento previa a la infusión de progenitores hematopoyéticos. Los pacientes con MM recibieron altas dosis de melfalan 200 mg/m2 (MEL-200) y los pacientes con LNH recibieron carmustine/bendamustina, etoposido, citarabina y melfalan (BEAM).
La movilización de los progenitores hematopoyéticos se realizó con el Factor Estimulante de Colonias Granulocitarias (G-CSF) 300 ug cada 12 horas hasta alcanzar células mononucleares CD34+ mayor a 20 células por ul;la cuenta diaria de las CD34+ en sangre periférica se realizó a partir del tercer día de estimulación. La leucoaféresis fue realizada utilizando el separador SpectraOptiaSystem (Terumo BCT Lakewood, CO USA). La cuenta de células CD34+ en Sangre Periférica fue determinada utilizando el método de plataforma única basada en líneas guías ISHAGE, utilizando clitómetro de flujo BD FACSCanto II (Becton Dickinson, San Jose, CA). La criopreservación de los progenitores hematopoyéticos se realizó de acuerdo a técnicas estándar. Para la TAPHSP, los progenitores hematopoyéticos fueron llevados a temperatura ambiente en baño maría a 37°C y reinfundidos al paciente a través del catéter venoso central.
Posterior al TAPHSP, todos los pacientes recibieron G-CSF, profilaxis con antibióticos, antivirales y antimicóticos de acuerdo a protocolo institucional. Se realizó hemogramas diariamente para monitorear la cuenta de hemoglobina, leucocitos y plaquetas. Se determinó como día de injerto de neutrófilos y plaquetas, el primero de 3 días consecutivos con recuento en número absolutos de>500 neutrófilos/μL o > 50.000 plaquetas/μL sin soporte de transfusiones. Se consideró como injerto rápido cuando el injerto de neutrófilos y plaquetas estuvo dentro de los 12 días de la infusión.
Los datos fueron analizados utilizando SPSS Statistics (IBM Corp. Released 2013 IBM SPSS Statistics for Mac, Version 22.0 Armonk, NY: IBM Corp). Los resultados descriptivos fueron expresados en porcentaje, mediana y rango.
]]> RESULTADOS
En 5 pacientes con ELP quienes realizaron TAPHSP, la media de infusión de CD34+ fue de 2,8x106Kg. En todos los pacientes el injerto de los neutrófilos y las plaquetas ocurrió en una media de 10.5 y 9 días, respectivamente. Los detalles de los datos del trasplante fueron resumidos en el Cuadro N° 2. Ningún paciente murió debido a infecciones antes del injerto de los neutrófilos o plaquetas. Un paciente con LNH falleció al día 93 post TAPHSP por recaída de la enfermedad y falta de injerto ya sea de neutrófilos y plaquetas, durante ese tiempo no presentó ninguna infección.
Los efectos de la edad, género, tipo de diagnóstico, peso, dosis de infusión de CD34+, periodo entre el diagnóstico y trasplante, tiempo de preservación del producto, cantidad de leucoaferesis, régimen de acondicionamiento, numero de ciclos de quimioterapia previa, estadios de la enfermedad al trasplante, infiltración de medula ósea, número de células plasmáticas en medula ósea e infecciones post trasplante fueron resumidos en el Cuadro N° 3.
En los pacientes con MM (n=3), la media del injerto de los neutrófilos fue más rápido con respecto a pacientes con LNH (n=2) al día 9,6 y 13 respectivamente. También por otro lado hay diferencias en el tiempo de injerto de las plaquetas (11,3 y 2 días respectivamente). No hay una diferencia significativa entre el tipo de enfermedad con el tiempo del injerto de los neutrófilos, pero sí de las plaquetas. No se encontró diferencias entre el injerto de los neutrófilos en el estadio de la enfermedad al diagnostico pero si de las plaquetas, y de la misma manera en el numero de ciclos de quimioterapia previa. Para el injerto de la plaquetas se encontraron diferencias con el peso del paciente, e infusión de cantidad de CD34+.
No hay una diferencia significativa entre la infusión de la dosis de CD34+ y el tiempo de injerto de los neutrófilos.
Entre pacientes con un estadio al diagnóstico ya sea temprano o avanzado, se observaron diferencias en el injerto de los neutrofilos. Los pacientes en estadio temprano tuvieron un tiempo de injerto de neutrofilos mas rápido con respecto a los estadios avanzados, 9,6 y 13 días respectivamente. Nosotros también encontramos diferencias en cuanto al injerto de los neutrófilos en pacientes con ≥ 8 ciclos (n=2) de quimioterapia quienes tuvieron un mayor tiempo de injerto de los neutrófilos comparado a los pacientes con <8 ciclos (n=3) 13 y 9,6 días respectivamente.
El follow up medio de los pacientes trasplantados es de aproximadamente 2 años
El performance status es 0 en 4 y 1 en 1 paciente.
]]>DISCUSIÓN
El procedimiento del Trasplante Autólogo de Progenitores Hematopoyeticos de Sangre Periférica es potencialmente curativa para los linfomas y mielomas. Actualmente no existen estudios en nuestro medio que evalúan los factores de injerto de los neutrófilos y plaquetas en pacientes que realizaron TAPHSP.
Nuestro estudio evalúa los datos de 3 pacientes con MM y 2 con LNH quienes realizaron TAPHSP entre el 2017 y 2018 dentro del programa de Terapia Celular de la Facultad de Medicina de la UMSA.
Más allá de la cantidad de infusión de las CD34+, nosotros encontramos que el estadio de la enfermedad al realizar el trasplante y la cantidad de quimioterapias previas, influyen en el injerto ya sea de los neutrófilos que de las plaquetas.
Nosotros en nuestro estudio no encontramos qué la cantidad de CD34+ sea una variable estadísticamente válida de injerto de los neutrófilos así como de las plaquetas. Esta variación se debe a la lenta recuperación hematopoyetica de pacientes que recibieron varias quimioterapias previas al trasplante.
La asociación significativa de la dosis de infusión de las células CD34+ y el injerto de las plaquetas y neutrófilos, nos hace entender que la calidad y funcionalidad de los progenitores hematopoyéticos es afectada en la megacariopoyesis y en la granulopoiesis posterior a las quimioterapias.
Encontramos que el estadio no tiene una significante contribución para el injerto de los neutrófilos y de las plaquetas. Una posible explicación es que los pacientes en estadios tempranos recibieron mayor cantidad de ciclos de quimioterapia con respecto a los pacientes con un estadio mas avanzado, y por tanto un mayor daño de la medula ósea, disminuyendo así las condiciones favorable para un rápido injerto.
Nuestro estudio tiene algunas limitaciones, incluyendo el limitado numero de pacientes, sin embargo el análisis realizado de los datos de los pacientes posterior al TAPHSP es comparable con datos y estudios de otros países.
En conclusión, los datos revelan los factores que influyen en el injerto de las plaquetas y neutrófilos en pacientes que realizaron el TAPHSP, como el estadio de la enfermedad y la realización de ciclos de quimioterapia antes del trasplante. Otros factores como el diagnostico, régimen de acondicionamiento, duración del intervalo entre diagnostico y TAPESP, tiempo de preservación del producto no demostraron ser importantes en el injerto de neutrófilos y plaquetas.
]]> La realización del TAPHSP en nuestro medio acorde a las normas internacionales es factible, obteniendo resultados comparable a otros estudios publicados, este análisis nos demuestra los alcances del programa de trasplantes que se inició en la Facultad de Medicina de la UMSA, si bien el número de pacientes es limitado el resultado logrado hasta al momento es satisfactorio, ofreciendo al paciente una arma más para llegar a controlar la enfermedad.
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