Farmacología básica y clínica de los anticoagulantes

Basic and clinical pharmacology of anticoagulants

Vera-Carrasco Oscar*
*Especialista en Medicina Critica y Terapia intensiva, Profesor emérito de Pre y Postgrado
de la Facultad de Medicina de la Universidad Mayor de San Andrés ]]> Correspondencia: oscar4762@yahoo.es

INTRODUCCIÓN

La anticoagulación se define como una medida farmacológica encaminada a evitar el crecimiento de un trombo previamente formado, en enfermedades como la trombosis venosa profunda (TVP), tromboembolismo pulmonar (TEP), accidentes cerebrovasculares (ACV) e infarto agudo de miocardio (IAM).

Los fármacos anticoagulantes inhiben la acción de los factores de la coagulación (los inhibidores de la trombina, como la heparina y los fármacos relacionados con ella) o interfieren en la síntesis de dichos factores (los antagonistas de la vitamina K, como la Warfarina).

Son un grupo de sustancias de distinta naturaleza relacionados por su efecto biológico (impedir o retrasar la formación de coágulos en la sangre); se pueden dividir en: anticoagulantes de acción directa: aquellos que por sí solos son capaces de inhibir la cascada de la coagulación y anticoagulantes de acción indirecta: aquellos que mediante su interacción con otras proteínas o actuando en otras vías metabólicas, alteran el funcionamiento de la cascada de la coagulación.

Se clasifican en los siguientes grupos:

1.   Inhibidores Indirectos de Trombina

Heparinas: heparinas no fraccionadas (HNF) y las heparinas de bajo peso molecular (HBPM)

2.   Inhibidores Directos de Trombina

Hirudina

3.   Anticoagulantes Orales

Warfarina Acenocumarol

Entre los grupos mas utilizados son los siguientes. Cuadro 1:

La heparina se encuentra en la mayoría de los tejidos humanos; fue aislada en 1916 a partir de las células hepáticas, de donde deriva su nombre.

La heparina es una sustancia que se encuentra en la mayoría de los tejidos. El nombre de heparina deriva de hígado, órgano donde por primera vez se la encontró en alta cantidad. Es un anticoagulante inyectable de acción rápida, que a menudo se utiliza como tratamiento agudo para interferir en la formación trombos. Para su uso comercial se extrae del intestino porcino. La heparina no fraccionada es una mezcla heterogénea de mucopolisacáridos ácidos sulfatados. Se extrae de la mucosa intestinal del cerdo o del pulmón bovino. Las heparinas de bajo peso molecular se preparan a partir de heparina no fraccionada por medio de separación física de cadenas de peso molecular bajo. Con compuestos heterogéneos (un tercio del tamaño de la heparina no fraccionada) producidos por despolimerización química o enzimática de la heparina no fraccionada.

Mecanismo de acción de las heparinas

La HEPARINA no fraccionada inhibe la coagulación (in vivo e in vitro) al unirse a la antitrombina III, cambiando su conformación y aumentando 1.000 veces la velocidad con que inactiva varios enzimas de la cascada; tiene una actividad inhibitoria equivalente frente a la trombina y factor X. Las dosis altas interfieren la agregación plaquetaria. Tiene más efecto anticoagulante que antitrombótico. En síntesis, acelera 1000 veces la reacción entre ATII y el factor IIa. Además, esta heparina acelera la velocidad de reacción de la ATIII con la trombina y otros factores de la coagulación.

Las HBPM aumentan los efectos de ATIII sobre el factor X pero no su acción sobre la trombina; no se fijan a las plaquetas y no inhiben agregación plaquetaria. Tal como la heparina no fraccionada, acelera la inhibición del factor Xa y la trombina por ATIII, con la que forma un complejo. Sin embargo, se diferencia en que las HBPM inhibe más al factor Xa que a la trombina (relación de inactivación Xa: trombina de 4:1 a 2: 1). Son una variante de las heparinas y se caracterizan por tener menor cantidad de enlaces glucosídicos en su molécula. Tiene mayor afinidad por el factor Xa, inhibiéndolo.

Farmacocinética

La Heparina no fraccionada es administrada por vía parenteral (IV o SC), impide la formación del coágulo. Por vía IV tiene un inicio rápido y un efecto corto (t y₂ 30 minutos a 2 hrs.). No actúa sobre coágulos ya formados, inhibe la formación de Trombina y Fibrina, activando la Antitrombina III. La Antitrombina III inactiva a los factores IXa, Xa, XIa y XIIa de las vías Intrínseca y Común. A dosis Bajas, actúa sobre el factor Xa y sobre la Trombina (dosis profilácticas). Se necesitan dosis más altas para actuar sobre lafibrina. La HNF tiene efecto más anticoagulante que antitrombótico.

No se absorbe por la mucosa gastrointestinal, su Unión a proteínas plasmáticas alta. No atraviesa la barrera placentaria. Metabolizada por Sistema Retículo Endotelial y el higado. Su Cinética de eliminación es dosis-dependiente. Tiene una vida media (t Vi) de 1-5 horas. Cuando la heparina no fraccionada se usa a dosis terapéuticas, se recomienda la vía endovenosa continua con una bomba de infusión. En este caso la posología debe ser ajustada según el peso del paciente iniciando con un bolo de 80 UI/kg peso/hora.

Las heparinas de bajo peso molecular se unen con la Antitrombina y Factor Xa, tienen una escasa unión al endotelio y una mejor biodisponibilidad por vía S.C., una mayor vida media. La Enoxaparina: tiene eficacia similar a heparina. Al ser más pequeñas que la heparina no fraccionada, las HBPM se unen menos a células, depurándose más lento. Se absorbe mejor por vía subcutánea y presenta un alto índice de biodisponibilidad cuando se administra por esta vía. Su unión a proteínas plasmáticas diferentes a ATI I I es menor.

Las HBPM son moléculas tienen mejor biodisponibilidad (Bd) que es del 87 al 90% por vía subcutánea que las HNF (solo por vía IV estas últimas). El tiempo de vida media plasmática es mayor para las HBPM (12-24 horas). El metabolismo es hepático y la excreción por vía renal. Ninguna heparina atraviesa la barrera placentaria.

Efectos adversos de las HNF y HBPM:

Las reacciones adversas de las heparinas se resumen en el siguiente cuadro 2.

Las reacciones adversas de las HBPM son las siguientes:

•     Hemorragia, sobre todo si se administran dosis altas.

•     La trombocitopenia. Necrosis cutánea.

]]> •     Reacciones alérgicas. Hipersensibilidad.

•     Ulcera gastroduodenal aguda, hemorragia cerebral.

•     Alteraciones graves de la coagulación.

•     Endocarditis séptica.

•     Traumatismos y cirugía del sistema nervioso central, ojos y oídos.

•     Trombocitopenia en pacientes con un resultado positivo en la prueba de agregación in vitro en presencia de dalteparina sódica.

•     Anestesia regional durante el tratamiento de la trombosis venosa profunda.

•     Osteoporosis (DALTEPARINA) Hematomas en el sitio de inyección

•     Elevación de transaminasas transitoria (NADROPARINA)

Contraindicaciones

•     Hemorragias. Complicación más frecuente de las HNF debido a su acción antitrombina. Tratada con sulfato de protamina que se une a la heparina con gran afinidad

•     Trombocitopenia.

•     Osteoporosis

•     Necrosis dérmica

•     Insuficiencia hepática y renal

•     Lesiones ulcerativas gastrointestinales

•     Neurocirugías

•     Pericarditis

]]> •     Endocarditis subaguda Hipertensión arterial maligna Infarto cerebral hemorrágico

•     Retinopatía diabética, trombocitopenia grave, deficiencia de factores de la coagulación.

•     Inhibición de la producción de aldosterona

•     Si no se dispone de laboratorio de control

•     El Antídoto de la heparina es la Protamina

Las HBPM están contraindicadas en:

•     Reacciones Hipersensibilidad previa Ulcera gastroduodenal aguda hemorragia cerebral.

•     Alteraciones graves de la coagulación. Endocarditis séptica.

•     Traumatismos y cirugía del sistema nervioso central, ojos y oídos.

]]> •     Trombocitopenia en pacientes con un resultado positivo en la prueba de agregación in vitro en presencia de dalteparina sódica.

•     Anestesia regional durante el tratamiento de la trombosis venosa profunda.

Interacciones de la Heparina no fraccionada

Con los siguientes fármacos:

•     Aumento del riesgo de sangrado con: ASA, Ibuprofeno, indometacina, dipiridamol, hidroxicloroquina, fenilbutazona, (Interfiere con las reacciones de agregación plaquetaria, principal defensa contra la heparina de los pacientes heparinizados)

•     Digital, tetraciclina, nicotina, antihistamínico puede contrarrestar parcialmente la acción anticoagulante.

•     Nitroglicerina intravenosa administrada en pacientes con heparina puede disminuir el PTT - posterior efecto rebote al suspender la nitroglicerina, recomendación seguimiento del PTT y ajustar dosis.

•     Riesgo de vasoespasmo cuando se administra en conjunto con dihidroergotamina.

Usos o aplicaciones terapéuticas de las heparinas

•     Profilaxis de la trombosis venosa profunda en pacientes con cirugías ortopédicas, hospitalizados e inmovilizados.

•     Tratamiento de la trombosis venosa profunda con o sin embolia pulmonar.

•     Profilaxis de tromboembolismo en pacientes con fibrilación auricular, angina inestable, en angioplastias coronarias.

•     Para anticoagulación en embarazadas.

•     En circuitos extracorpóreos: hemodiálisis, máquinas de derivación cardiopulmonar.

Ventajas del uso de las heparinas de bajo peso molecular

•     Facilidad de uso (se administra por vía subcutánea)

•     Efecto predecible (no requiere de monitoreo laboratorial)

•     Posibilidad de uso ambulatorio (acorta o evita las hospitalizaciones)

•     Reduce los costos totales de la terapia anticoagulante

•     Vía media de eliminación prolongada (se usa 1 a 2 veces al día)

•     Menor riesgo de trombocitopenia asociada a heparina

•     Menor riesgo de osteoporosis

•     Mayor disponibilidad (menor unión a proteínas y a células endoteliales, macrófagos, osteoblastos y plaquetas)

Pruebas laboratoriales para medir el tiempo de coagulación

TIEMPO DE TROMBOPLASTINA PARCIAL (TTP):

•     Evalúa la eficiencia de la vía INTRINSECA.

•     CID, Enfermedad Hepática, Transfusión masiva con sangre almacenada, administración de heparina, presencia de anticoagulantes circulante, deficiencia de un factor de la vía intrínseca.

•     Rango normal: 30 - 40 segundos

TIEMPO DE PROTROMBINA (TP):

•     Evalúa la eficiencia de la vía EXTRINSECA.

•     TP Prolongado con TTP normal= déficit del factor VII I

•     Las causas comunes de TP Prolongado: Administración de anticoagulantes orales, enfermedad hepática obstructiva, deficiencia devitK, CID

•     Rango normal: 11-16 seg.

TIEMPO DE TROMBINA (TT):

•     Evalúa la vía FINAL COMUN del sistema de la cascada de la coagulación.

FIBRINOGENO:

Puede ser medido por varios métodos como: precipitación de calor, precipitación de sales, utilizando trombina o métodos inmunológicos.

Rango normal: 170. 500 mg/dl

TIEMPO DE SANGRADO:

•     Evalúa la respuesta plaquetaria y vascular a la habilidad para formar el tapón plaquetario efectivo.

•     Causas de T.S. prolongado: trastornos coagulativos de las plaquetas, trombocitopenia, drogas, uremia, Enf. vonWillerbrand, rango normal: 3.5- 9.5 minutos

•     TEST DE TORNIQUETE

•     EXAMEN DE FROTIS E SANGRE PERIFÉRICA

•     RECUENTO PLAQUETARIO

ANTICOAGULANTES ORALES

Warfarina y Dicumarinas:

Los dos fármacos que pertenecen a los dicumarinicos son la Warfarina y el Dicumarol. Ambos se administran por vía oral y pueden tener un periodo de latencia de hasta 48 horas, debido a que su mecanismo de acción depende de su efecto sobre la vitamina K en cuanto a su capacidad de sintetizar los diferentes factores de la coagulación dependiente de la vitamina K.

Se sintetizan a partir de la dicumarina o dicumarol. Actúan sobre los factores II (protrombina), VII, IX y X. produciendo la reducción de los mismos. Tienen una buena Absorción y biodisponibilidad Oral y elevada tasa de unión a proteínas plasmáticas. El tiempo de latencia hasta el efecto pleno oscila entre 12 y 48 horas. Sus reacciones adversas son las siguientes: sangrado, hemorragias. Interactúan con otros fármacos que actúan sobre la coagulación por desplazamiento de la Unión a Proteínas, con Inhibidores o inductores enzimáticos y con antibióticos (déficit de Vit K).

Las características de las cumarinas se muestran en el siguiente cuadro

WARFARINA

Mecanismo de acción: inhibe el ciclo de Inter conversión de la vitamina K desde su forma oxidada a la reducida. La vitamina K (Vit K) reducida es el cofactor esencial para la síntesis hepática de las denominadas proteínas vitamina K dependientes:

­  Protrombina

­  VII

­  IX

­  X

Proteínas anticoagulantes

­  Proteína C

­  Proteína S

]]> ­  ATIII

Es un inhibidorcompetitivo de la vitamina K, se une a la enzima vitamina K epóxido reductasa. Inhibe la activación (carboxilación) de los factores II, VII, IX y X de la coagulación y de las proteínas C y S. El efecto dicumarínico consiste en la disminución de los factores Vitamina K dependientes II, VII, IX y X.

Farmacocinética

Tiene bajo peso molecular, muy liposoluble. Su absorción por vía gastrointestinal es completa. Tiene alta unión a la albumina plasmática. T Vz\ 30 horas (24-36 horas); UPP 99%. Metabolismo:

catalizado por el sistema citocromo P450 y conjugación con el ácido glucorónico. Excreción: por vía renal y con las heces, el 2% en estado libre, El efecto anticoagulante de la Warfarina demora entre 3 a 7 días en manifestarse. Existe numerosas interacciones farmacológicas que afectan la biodisponibilidad y el tiempo de la vida media.

No se utiliza en eventos trombóticos agudos. En presencia de otros fármacos, se comporta como inductor e inhibidor enzimático, interfiriendo con el metabolismo. Entre algunas interacciones tenemos las siguientes: ASA, cefalosporinas, amiodarona, fluconazol.

Farmacocinética de otros anticoagulantes orales:

Reacciones adversas de los anticoagulantes orales

]]> •     Hemorragias Digestivas o Urinarias

•     Necrosis hemorrágica en la piel y tejido subcutáneo

•     Insuficiencia Suprarrenal Aguda por Hemorragia suprarrenal

•     Leucopenia o Agranulocitosis Diarrea

•     Dermatitis Alérgica

•     Síndrome de cianosis del dedo gordo del pie (por émbolos de colesterol procedentes de las placas)

•     Malformaciones congénitas (malformaciones nasales, condrodisplasia punctata)

•     Teratogenicidad (Warfarina): malformaciones Oseas y síndrome del dedo purpura.

La Warfarina es capaz de producir las siguientes reacciones adversas: Hemorragias, Necrosis, Osteoporosis. Poco frecuentes son reacciones de hipersensibilidad, síndrome de los dedos azules, hepatitis, vasculitis, ictericia y elevación de las enzimas hepáticas, dermatitis, fiebre, urticaria, dolor abdominal, astenia, nausea, vómitos, prurito y parestesias.

Contraindicaciones de los anticoagulantes orales

•     Embarazo (teratógeno)

•     Alteraciones en la formación ósea Disección de la aorta

•     Aneurisma cerebral

•     Sangrado activo Hemorragia cerebrovascular Hemofilia

•     Neurocirugía

•     Cirugía oftálmica Cirugía mayor

•     Discrasias sanguíneas

•      Hipertensión severa no controlada Derrame pericárdico o pericarditis

Contraindicaciones absolutas y relativas:

­  Hemorragia gastrointestinal actual

­  Hemorragia cerebral o intraocular reciente

­  Pericarditis

­  Embarazo (para anticoagulantes orales, no para heparina)

­  Hipertensión arterial grave no controlada

Relativas

­  Alteraciones hemostáticas (congénitas o adquiridas, por ej. enfermedad hepática)

­  Edad avanzada

­  Hipertensión arterial

­  Trombocitopenia

­  Interacciones

Interacciones Farmacocinéticas

Inducción o inhibición del metabolismo hepático

Disminución de la unión a proteínas

Farmacodinámicas

Sinergismo

Antagonismo competitivo con vitamina K

Control fisiológico alterado

Indicaciones o aplicaciones terapéuticas

Están indicados principalmente en la:

•     Trombosis venosa profunda (TVP)

•     Tromboembolismo pulmonar (TEP)

•     Fibrilación auricular crónica

•     Miocardiopatía dilatada

•     Diámetro de aurícula izq. Mayor a 55 milímetros

•     Prótesis valvular cardíaca

•     Trombo intracavitario

Es de destacar que la utilización de estos fármacos requiere un estricto control de laboratorio a partir del índice internacional normalizado (INR), principalmente debido a que existen multiplex factores dependientes del paciente y factores externos, como la dieta u otros fármacos, que pueden interferir con ellos desde el punto de vista farmacodinámico o farmacocinéticos. Estas interacciones pueden determinar un control terapéutico subóptimo del paciente y el consiguiente desarrollo de trombosis o, por el contrario, de hemorragia o sangrado (principal efecto adverso de los anticoagulantes orales).

La Warfarina se utiliza para la anticoagulación crónica en pacientes de alto riesgo como en: la fibrilación auricular, con angioplastia coronaria, angina inestable, válvulas cardiacas mecánicas, posterior a IAM. Recordar que se debe monitorizar con INR. Es también útil en patologías autoinmunes que cursan con trastornos trombóticos: síndrome antifosfolipídico.

Se administran por vía oral. El efecto pleno se observa luego de varios días de administración. El tiempo de protrombina es el parámetro de laboratorio que indica la intensidad del efecto anticoagulante. La dosificación debe ajustarse para mantener el Tiempo de Protrombina entre 2 a 3 de INR (International Normalized Ratio).

Dosis de la Warfarina

La dosis habitual de inducción de la Warfarina para adultos es de 10 mg/día durante 2 días, con una dosis posterior de mantenimiento diaria de 3 a 9 mg.

En pacientes adultos se recomienda de 0,04 a 0,08 mg/kg de Warfarina. Pero existe algún estudio en la subpoblación geriátrica en el que se observa una correlación negativa entre la edad y la dosis del tratamiento anticoagulante oral (TAO). Por este motivo, es aconsejable, en pacientes mayores de 70 años, iniciar el TAO a dosis más bajas, entre 14 y 16 mg semanales de o 35 mg semanales de Warfarina, y realizar el primer INR al tercer y quinto día de tratamiento, respectivamente. Con respecto a la población infantil-adolescente, se recomienda iniciar la Warfarina a dosis de 0,2 mg/kg. Asimismo, en un estudio prospectivo realizado por Andrew, se observó que a menor edad se precisaba mayor dosis de Warfarina.

Al incrementar la edad existen cambios en el metabolismo, eliminación renal, etc., éstos son más importantes cuando se prescriben fármacos con un estrecho intervalo terapéutico, como es el caso de la Warfarina. No obstante, existe poca información del efecto farmacológico de la Warfarina en subpoblaciones como las geriátricas y las infantiles.

Existen diferentes estudios en los cuales se plantea el riesgo-beneficio del TAO en pacientes mayores. Esta subpoblación se caracteriza por su labilidad, que viene determinada por: la fragilidad vascular, la mayor prevalencia de factores de riesgo, como la hipertensión o la diabetes mellitus, y la asociación con otros fármacos. Asimismo, la presencia de otras enfermedades que pueden predisponer a la hemorragia, como procesos tumorales o angiodisplasias de colon, y la mayor asociación con otros fármacos, pueden modificar la biodisponibilidad de los fármacos usados en TAO.

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