Resultados de la inducción en niños con leucemia linfoblástica aguda en el hospital del niño "Ovidio Aliaga Uria", periodo 2013-2015: serie de casos
Induction outcomes in children with acute lymphoblastic leukemia in the hospital del niño "Ovidio Aliaga Uria", period 2013-2015: case series
Nina G. Nelson M.1, Sardinas C. Susan2
1Especialista en Hematología - Hemoterapia
2Oncóloga Pediatra, Hospital del Niño "Ovidio Aliaga Uria" ]]>
Lugar donde se realizó el estudio: Servicio de Oncología del Hospital del Niño "Ovidio Aliaga Uria"
Autor para correspondencia: Dr. Nelson Miguel Nina García, nelson_ninag@outlook.com, Teléfono 72472559
RECIBIDO: 02/05/2017 ACEPTADO: 13/07/2018
Resumen
INTRODUCCIÓN: La leucemia linfoblástica aguda es la neoplasia más común en pediatría. Hasta la fecha no se estudiaron los aspectos clínicos y resultados del tratamiento de este trastorno en Bolivia.
OBJETIVO: Describir los resultados de la inducción a la remisión en un grupo de niños con leucemia linfoblástica aguda.
MÉTODOS: Estudio descriptivo de una serie de casos tratados en el Hospital del Niño "Ovidio Aliaga Uría", durante el periodo 2013-2015.
RESULTADOS: Se incluyeron en el análisis 25 casos, con una edad promedio de 5,8 años, el 60% correspondía al sexo femenino. Las manifestaciones clínicas frecuentes al diagnóstico fueron la palidez, fiebre y la anorexia con 68%, 64% y 60% respectivamente. El 100% de los casos correspondía al fenotipo B, con un 96% para subtipo B común.
]]> Al finalizar la inducción con el protocolo institucional (Total Therapy XV modificado) el 92% alcanzó remisión completa, la mortalidad durante la inducción fue del 4%. La complicación más frecuente durante la inducción fue la toxicidad hematológica, seguida de la morbilidad infecciosa. El 92% requirió apoyo transfusional durante el tratamiento. La SG y la SLE estimada a los 2 años fue del 95% y 56% respectivamente.CONCLUSIÓN: La respuesta terapéutica a la inducción a la remisión con el protocolo institucional es comparable a estudios previos. La SLE es menor a datos reportados previamente, siendo el abandono de tratamiento un factor clave asociado a este hallazgo.
Palabras Clave: Leucemia linfoblástica aguda, tratamiento, Bolivia, país en vías de desarrollo
Abstract
INTRODUCTION: Acute lymphoblastic leukemia is the most common neoplasm in pediatrics. To date, the clinical aspects and results of the treatment of this disorder in Bolivia have not been studied.
OBJECTIVE: To describe the results of induction to remission in a group of children with acute lymphoblastic leukemia.
METHODS: Descriptive, cross-sectional and analytical study of a case series treated at Hospital del Niño "Ovidio Aliaga Uría" during the period 2013-2015.
RESULTS: Twenty-five cases, with an average age of 5.8 years, were included in the analysis, 60% of which were female. The common clinical manifestations at the diagnosis were pallor, fever and anorexia with 68%, 64% and 60% respectively. 100% of the cases corresponded to phenotype B, with 96% for common B subtype.
At the end of the induction with the institutional protocol (Total Therapy XV modified), 92% achieved complete remission, the mortality during induction was 4%. The most frequent complication during induction was haematological toxicity, followed by infectious morbidity. 92% required transfusion support during treatment. The OS and EFS estimated at 2 years was 95% and 56%, respectively.
CONCLUSION: Therapeutic response to induction of remission with the institutional protocol is comparable to previous studies. SLE is lower than previously reported data, with treatment abandonment being a key factor associated with this finding.
]]> Keywords: Acute lymphoblastic leukemia, treatment, Bolivia, developing country
INTRODUCCIÓN
La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es el cáncer más común en pediatría, representa alrededor del 30% de todas las neoplasias en menores de 15 años y es la causa más frecuente de mortalidad por cáncer antes de los 20 años de edad 1,2. En países desarrollados tiene una incidencia de 30 casos por millón de personas menores de 20 años con un pico de incidencia entre los 3 a 5 años de edad, sin embargo, la incidencia varia significativamente en diferentes poblaciones1.
Las manifestaciones clínicas de la LLA son variables, los síntomas y signos de la enfermedad se correlacionan con lacargadecélulasleucémicas y el grado de sustitución de la medula ósea (MO) 3. El diagnostico se basa en la morfología celular de la MO, estudios citoquímicos, inmunofenotipo, además de estudios genéticos y moleculares. Estos estudios permiten clasificar a la LLA según subtipos morfológicos y según la línea celular sea esta de células B o T.
El tratamiento de la LLA consiste en quimioterapia combinada cuya intensidad varía en función al riesgo, de forma general el tratamiento consta de las siguientes fases: inducción a la remisión, consolidación o intensificación y mantenimiento.
La fase de inducción tiene una duración de 4 a 6 semanas y el objetivo es inducir la remisión completa (RC), esta fase es considerada crucial, debido a que de esta dependen los resultados posteriores 4.
En los últimos años se han logrado mejorías significativas en la eficacia de los regímenes de quimioterapia, estos avances lograron mejorar la sobrevida desde un 10% en 1960 a 90% en la actualidad 1. El éxito del tratamiento de la LLA es evidente en los países desarrollados, sin embargo, en regiones menos favorecidas, las tasas de curación no exceden el 35% 5, algunos factores relacionados con la menor sobrevida son el diagnóstico tardío, diferencias biológicas en la población, tasas elevadas de recaídas, abandono de tratamiento y toxicidad por quimioterapia6.
En varios países de la región se carece de datos acerca de las características clínicas y resultados terapéuticos, principalmente debido a la falta de registros de cáncer en la población 7. En Bolivia la LLA representa el 60% de todas las neoplasias infantiles8 y el 79% de las leucemias en niños con variaciones según cada región 9.
]]> A la fecha en el país no contamos con estudios que evalúen los resultados del tratamiento en niños con LLA. El presente estudio evalúa los resultados de la fase de inducción a la remisión, enfocando los aspectos clínicos y la respuesta al tratamiento.
MATERIAL Y MÉTODOS
Diseño del Estudio y Participantes. Se realizó un estudio descriptivo serie de casos de pacientes con LLA en el Servicio de Oncología del Hospital del Niño "Ovidio Aliaga Uría", durante el periodo de enero de 2013 a enero de 2015. Los casos fueron seleccionados según los siguientes criterios de inclusión:
]]> Tras realizar la búsqueda de pacientes en los registros del centro hospitalario, se identificaron un total de 47 casos con diagnóstico de LLA, inicialmente se excluyeron 20 casos: en 11 no se disponía de la historia clínica o se encontraba incompleta y en 9 no se inició el tratamiento por rechazo de la familia o alta solicitada. Adicionalmente fueron excluidos otros 2 casos uno por fallecimiento antes de la quimioterapia y uno debido a transferencia a otra institución. En consecuencia, el grupo de casos para el análisis lo conformaron 25 pacientes.- Pacientes con edad comprendida entre los 0 a 16 años
- Pacientes con diagnostico establecido por estudio morfológico y de inmunofenotipo
- Pacientes con inicio y conclusión de la fase de inducción en el servicio de Oncohematología del Hospital del Niño
- Historial clínico completo
Para el registro de datos se diseñó un formulario específico, según las variables requeridas, entre las que se incluía: aspectos demográficos, clínicos, terapéuticos, terapia de soporte y respuesta terapéutica.
Aspectos Diagnósticos. El diagnostico de LLA fue definido como la presencia 25% o más linfoblastos en la medula ósea, según características estándar de estas células mediante en el estudio morfológico y de inmunofenotipo, la fecha de informe de este último fue considerado como la fecha de diagnóstico. Si se contaba con estudios citogenéticos y/o moleculares, los resultados de estos también fueron registrados.
Para la determinación de compromiso del sistema nervioso central (SNC) los resultados de la punción lumbar diagnóstica fueron categorizados en 3 categorías3: SNC 1 (<1 blasto por microlitro), SNC 2 (2-5 blastos por microlitro), SNC 3 (> de 3 blastos por microlitro).
Estratificación de Riesgo. Para la estratificación de riesgo se consideraron los criterios del National Cancer Institute (NCI)1.
Aspectos Terapéuticos. El protocolo de tratamiento instaurado en la institución es una modificación del Protocolo Total Therapy XV del St. Jude Children's Research Hospital 10. Las modificaciones realizadas al protocolo durante la inducción fueron la administración de dexametasona en lugar de prednisona y la triple quimioterapia intratecal fue administrada semanalmente a todos los pacientes. Además, todos los pacientes recibieron una prefase (ventana corticoidea) con dexametasona durante 7 días.
La respuesta terapéutica fue valorada con los resultados del estudio citomorfológico del aspirado de la medula ósea realizado al final de la inducción. Se definió remisión completa (RC) como la ausencia de blastos leucémicos en sangre periférica, SNC y menos del 5% de blastos en MO. Como dato adicional se consideró el valor de la enfermedad mínima residual (EMR) al final de la inducción. También se valoró la respuesta a la ventana corticoidea considerado como buena respuesta la presencia de blastos en SP menor a 1000 células/mm3 al día 8.
Los pacientes con más del 5% de blastos en MO al final de la inducción fueron definidos como no respondedores (NR), en caso de mortalidad temprana se consideraron no evaluables para la respuesta. La toxicidad hematológica fue evaluada según los Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos (CTCAE versión 3.0).
De forma adicional se valoró la demanda de hemocomponentes durante la inducción, mismos que fueron debidamente identificados y cuantificados para cada paciente.
Datos de Seguimiento. En todos los pacientes se especificó la fecha del último control, considerando si se encontraba en RC, recaída, o perdido en control. En casos de recaída se registró la fecha del evento, con estos datos se procedió a valorar los datos de sobrevida:
]]>- Supervivencia Libre de Eventos (SLE): se midió desde la fecha del diagnóstico hasta diferentes puntos considerados como eventos; fracaso de la inducción o muerte, muerte en remisión y recaída. Para los pacientes que no experimentaron un evento, la SLE fue la última fecha de seguimiento.
- Supervivencia general (SG): Esta fue medida desde la fecha del diagnóstico hasta la muerte. Los pacientes considerados como perdidos en el seguimiento fueron considerados como observaciones censuradas.
Plan de Tabulación y Análisis. Los datos fueron introducidos en el programa Excel-Microsoft Office 2010 y procesados con el complemento XLSTAT versión 18.07 (copyright Addinsoft 1995-2917). Para el análisis de sobrevida se realizaron curvas de Kaplan Meier.
RESULTADOS
Características Generales
De los 25 pacientes incluidos en el análisis el 40 % era del sexo masculino y el 60 % al sexo femenino. La edad promedio del grupo de estudio fue de 5,85 años (Rango 1,83-14 años), con una mediana de 4 años. Según el sexo la edad promedio era de 7,15 años para el sexo masculino y 4,98 años para el sexo femenino. El 60% de los pacientes se encontraba entre los 2-5 años. En relación a la procedencia el 80% eran del departamento de La Paz, 8% de Oruro, 8% de Potosí y un 4% de Tarija.
Aspectos Clínicos
Los principales hallazgos clínicos observados y de laboratorio se muestran en la Figura N° 1 y Cuadro N° 1 respectivamente. Un 16% (5 casos) presentaron algún proceso infeccioso al momento del diagnóstico, tres casos presentaron infecciones del tracto respiratorio, un caso de neutropenia febril y un caso de infección dérmica.
]]> Ninguno de los pacientes estudiados contaba con estudios de citogenética convencional, FISH o pruebas moleculares.Estratificación de riesgo
Según los criterios del NCI un 68% de los pacientes se encontraban dentro del grupo de riesgo estándar y un 32% correspondía al grupo de riesgo alto.
Aspectos Terapéuticos y Respuesta
La respuesta a la prefase con corticoides (ventana corticoidea) evaluada al día 8 mostró una buena respuesta en el 92% de los pacientes (<1000 blastos por mm3 en SP) y un 8% tenían una mala respuesta (>1000 blastos por mm3). En relación a la respuesta a la quimioterapia de inducción, el 92% alcanzaron RC y un 8% NR, de estos
uno falleció durante la inducción debido a una complicación infecciosa. Durante el curso de la inducción a la remisión en el 28% de los casos se interrumpió la continuidad de la quimioterapia, la causa más frecuente fue la neutropenia profunda asociada a infección en un 57%, el promedio de interrupción de quimioterapia fue de 10,14 días (Rango 6-15 días). La información de la EMR al finalizar la inducción estaba disponible en 22 casos, en el 45,5% la EMR era <0,01% y en el 55,5% la EMR era > 0,01 % (Cuadro N° 2).
Complicaciones de la Quimioterapia de Inducción
]]> La complicación más frecuente durante la inducción fue la toxicidad hematológica, el 96% de los pacientes cursaron con neutropenia grado III/IV con una duración media de 16,8 días y un 44% presentaron trombocitopenia grado III/IV con una duración media de 10,5 días.El 56% de los pacientes presentaron complicaciones infecciosas durante el tratamiento, siendo la más frecuente la neutropenia febril (n=12), le siguen en frecuencia las infecciones respiratorias (n=8), infecciones del tracto gastrointestinal (n=5), además se presentó un caso de infección dérmica, sepsis y hepatitis A respectivamente. Se produjo un fallecimiento debido a una complicación infecciosa, representando un 4% de mortalidad durante la inducción.
Entre las complicaciones no infecciosas se encontró al síndrome de lisis tumoral (SLT) y las reacciones de hipersensibilidad (rash cutáneo asociado a L-asparaginasa) con igual porcentaje de 12% (Cuadro N° 2).
Soporte Transfusional
Un total de 23 pacientes (92%) requirieron la transfusión de glóbulos rojos, con un promedio de 3 transfusiones por paciente, la transfusión de plaquetas fue necesaria en 17 pacientes (68%) con un promedio de 14,5 unidades por paciente, además 6 pacientes recibieron aféresis plaquetaria y 3 pacientes recibieron plasma fresco congelado (PFC).
Datos de Sobrevida y Seguimiento
Con un tiempo promedio de seguimiento de 19,91 meses (rango 1,28-43,6 meses), de los 25 pacientes, 6 casos se perdieron en el control, otros 3 casos interrumpieron la continuidad del tratamiento, sin embargo, posteriormente retornaron al control.
En general durante el seguimiento de la serie de casos, 5 pacientes presentaron recaída de la enfermedad con un tiempo promedio de 14,88 meses desde el momento del diagnóstico (rango 9,43-24,1 meses), 3 de estos casos habían interrumpido la continuidad del tratamiento por abandono del mismo. En el periodo de seguimiento se produjo un fallecimiento (4%), el cual fue catalogado como mortalidad por otras causas.
El análisis de sobrevida de Kaplan-Meier, mostró un tiempo medio de SG de 37,94 meses (rango 33,64-42,25 meses), la SG estimada a los 2 años fue del 95%, el tiempo medio de SLE es de 27,12 meses (rango 20,83-33,41 meses) y la SLE estimada a los 2 años fue del 56% (Figura N° 3).
]]>DISCUSIÓN
El presente estudio analizó por primera vez los resultados de la fase de inducción a la remisión en un grupo de niños con LLA de nuestro país.
Observamos que edad promedio al diagnóstico fue 5,85 años y alrededor del 60% se encontraba entre los 2-5 años, siendo este dato es similar al reportado en la literatura nacional e internacional 1, 11, 12, 13.
Los signos y síntomas más frecuentes al diagnóstico fueron la palidez, fiebre y la anorexia en más del 50% de los pacientes, menos frecuentemente se encontró la presencia de hepatomegalia, esplenomegalia, dolor óseo/ osteoarticular, síndrome hemorragíparo y las adenopatías. La literatura reporta como síntomas comunes a la fiebre, fatiga, letargía, dolor osteoarticular y manifestaciones hemorrágicas 14.
En un estudio realizado por Boggs DR y cois15, encontraron como síntomas frecuentes a la fatiga, fiebre, dolor osteoarticular, pérdida de peso y la púrpura con un 92%, 79%, 71%, 66% y 51% respectivamente. Nuestro estudio evidenció que la fiebre es una de las manifestaciones clínicas más frecuentes y en comparación con el estudio previamente comentado, el dolor osteoarticular y las manifestaciones hemorrágicas se presentaron con menor frecuencia. En un estudio reciente realizado por Siddaiahgari SR y cois 16, la frecuencia de las manifestaciones clínicas fue muy comparable a nuestro estudio 16.
Un aspecto a destacar es que en nuestro estudio no encontramos ningún caso con infiltración a SNC al momento diagnóstico, la literatura reporta hasta un 5% de compromiso al SNC 17.
Un 16% de los casos presentaron algún proceso infeccioso al momento del diagnóstico, Boggs DR y cois15 encontraron que la infección al diagnóstico estaba presente en el 17% un dato similar a nuestro estudio.
Una de las características de la LLA son las manifestaciones de sustitución medular como la anemia, trombocitopenia y neutropenia. Los hallazgos en este sentido son similares a los reportados en la literatura3,15,16.
Aproximadamente 70 a 80% de los casos de LLA infantil tienen un linaje de células B, los casos de LLA de células T comprenden un 15 a 17 %.18 En nuestro estudio el fenotipo B representa el 100% de los casos, el 96% era la variedad B común. Este hallazgo ya se demostró previamente en el país, asignando un 96% de frecuencia para el inmunofenotipo B y una baja frecuencia para el inmunofenotipo T12,19,20.
]]> En la actualidad los estudios moleculares y citogenéticas son de vital importancia para asignar el riesgo y planificar el tratamiento 10. En nuestro estudio ningún paciente contaba los mencionados estudios.La respuesta a la prefase con corticoides tiene importantes implicaciones pronósticas, los pacientes con buena respuesta a los corticoides tienen una SLE a los 5 años de 67%, y los pacientes con mala respuesta a los corticoides tienen una SLE a los 5 años de 38% 21. En nuestro estudio el 92% de los pacientes presentaron una buena respuesta.
Al final de la inducción el 92% de los pacientes estudiados alcanzaron RC. En el estudio realizado por Pui CH y cols 10, que valoró originalmente el protocolo Total Therapy XV, el 98,8% alcanzaron la RC al final de la inducción. Sin embargo, un estudio realizado en Venezuela por Chona De Arma Z y cols 22, con este mismo protocolo, pero con ciertas modificaciones se obtuvo una RC del 79,4% al final de la inducción y un 8,7% de mortalidad. En este sentido nuestros resultados de RC al final de la inducción son comparables al estudio inicial10.
Con un tiempo medio de seguimiento de 19,9 meses, la SG a los 2 años fue de 95% y la SLE estimada a los 2 años fue del 56%. Los resultados iniciales del protocolo Total Therapy XV mostraron una SG y SLE a los 2 años de 94,8% y 91,1% respectivamente 23. Resultados posteriores de este protocolo con un seguimiento más prolongado mostraron una SG a los 5 años del 93,5% y una SLE de 85,6%10. Un estudio realizado en Egipto por AbdelHamid ON y cols 24 con el protocolo Total Therapy XV, evidenció una SG y SLE estimada a los 4 años de 86.45% y 82,28% respectivamente. Sin embargo, en el estudio realizado por Chona De Arma Z y cols22 comentado previamente se encontró resultados inferiores, con una SG y SLE de 57% y 18,8%, respectivamente (mediana de seguimiento de 24 meses).
Es posible que los resultados expresados en nuestro estudio sean debidos a las características propias de nuestra población o el beneficio de las modificaciones realizadas al protocolo como el uso de dexametasona en lugar de prednisona durante la inducción. Recientemente un estudio mostró mejores resultados al incluir dexametasona en los regímenes de inducción 25. Nuestros hallazgos en términos de sobrevida y respuesta son favorables, si bien la SLE es menor al reportado en otros estudios, se debe tomar en cuenta que en nuestro estudio varios casos de recaída fueron debidos al abandono terapéutico.
Es de conocimiento que en los últimos años se han logrado mejorías significativas en la eficacia de los regímenes de quimioterapia, estos avances lograron mejorar la sobrevida desde un 10% en 1960 a 90% en la actualidad 1. El éxito del tratamiento de la LLA es evidente en los países desarrollados, sin embargo, en regiones menos favorecidas, las tasas de curación no exceden el 35% 5, algunos factores relacionados con la menor sobrevida son el diagnóstico tardío, diferencias biológicas en la población, tasas elevadas de recaídas, abandono de tratamiento y toxicidad por quimioterapia 6. Estos factores también estarían implicados en nuestro país ya que, si bien los resultados son similares, la SLE es menor a lo reportado en los estudios citados.
Una de las causas de las menores tasas de curación en países en vías de desarrollo, es el abandono del tratamiento. En nuestro estudio un total de 9 pacientes (36%) abandonaron el tratamiento, de los cuales 3 presentaron recaída de la enfermedad, el restante se perdió en el control. Se considera que hay un 29% de abandono del tratamiento en países de ingresos medios-bajos y de un 2% en países ricos26. Como se puede observar esta brecha es bien evidente en nuestro país, cabe destacar además que durante la selección de los pacientes 9 pacientes no iniciaron tratamiento por distintos motivos, de esta manera muchos niños no tienen la opción de beneficiarse de un tratamiento que en potencia puede ser curativo.
LIMITACIONES
El presente estudio tiene varias limitaciones. Al ser un estudio retrospectivo de serie de casos tiene las imitaciones como la subjetividad personal o la posible existencia de algún hallazgo
]]> solo por coincidencia. Otra limitación importante es el número de pacientes excluidos al realizar el estudio, debido a diferentes factores, por lo cual los datos no pretenden ser generalizabas.
RECOMENDACIONES
• Crear políticas de salud que brinden acceso equitativo a un tratamiento óptimo para todos los niños con LLA, no solo de agentes quimioterápicos, si no también se debe asegurar la provisión de otros medicamentos e insumos utilizados durante el tratamiento.
• Se debe continuar con el Protocolo "Total Therapy XV" como protocolo institucional, dados los resultados favorables en términos de respuesta y sobrevida.
• Promover la adherencia al tratamiento en los pacientes diagnosticados e instaurar estrategias para evitar el abandono terapéutico
• Asegurar el acceso irrestricto a estudios citogenéticos, moleculares y de inmunofenotipo durante el diagnóstico y el seguimiento de los pacientes con LLA.
• Crear un registro adecuado de pacientes con LLA debido a que es la neoplasia más común en la infancia.
• Estandarizar métodos de diagnóstico y seguimiento utilizados en el entorno de la LLA.
• Iniciar estudios prospectivos con protocolos adaptados a nuestra realidad como el protocolo utilizado en el presente estudio.
]]> Socializar con la población aspectos básicos de la LLA con enfoque en el pronóstico de la enfermedad. La población debe estar consciente que la LLA es una enfermedad potencialmente curable.
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