En los últimos años han sido sintetizados numerosos antileucotrienos sin embargo muchos de estos han sido retirados por una escasa eficacia o por potenciales problemas de toxicidad; las moléculas aprobadas para uso en humanos presentan características peculiares, presentan una actividad protectora contra la broncoconstricción inducida por estímulos específicos (ejercicio, hiperventilación de aire frío, inhalación de alergenos y la ingestión de aspirina en pacientes sensibles a este fármaco) y manifiestan una acción broncodilatadora aditiva a la de los beta 2 agonistas. Muchos estudios a mediano y largo plazo han demostrado que los antileucotrienos inducen un aumento de los valores de la funcionalidad respiratoria, limitan el consumo de otros fármacos antiasmáticos y mejoran la calidad de vida.
Los antileucotrienos pueden ser subdivididos en cuatro clases en base al mecanismo de acción:
- Clase I: inhibidores de la FLAP
- Clase II: inhibidores de la 5-LO
- Clase III: antagonistas del LTB4
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Clase IV: antagonistas de los cistenil-leucotrienos
Las moléculas pertenecientes a las clases I y III si bien han demostrado en algunos casos resultados interesantes por su potencia, especificidad y eficacia, se encuentran todavía en fase de experimentación y ninguna de estas hasta el momento ha sido utilizada en humanos. Nosotros nos ocuparemos de las clases II y IV cuyas moléculas son descritas en la mayoría de las guías internacionales para el tratamiento del asma.
Las moléculas pertenecientes a esta clase actúan, al menos en parte, mediante mecanismos de oxido-reducción; la 5-LO contiene un átomo de Fe3 que es inicialmente reducido a Fe2 cuando la enzima se liga al sustrato y después nuevamente oxidado a Fe3 en la forma activa de la enzima. Los inhibidores de la 5-LO actuarían reduciendo el Fe3 antes de la interacción de la enzima con el sustrato y hacen inactiva la enzima misma. La síntesis de inhibidores de la 5-LO sin actividad oxido-reductora avalan la hipótesis que tales compuestos pueden actuar también mediante mecanismos diversos.
El zileuton posee una escasa actividad oxido-reductora y ha demostrado ser eficaz en numerosos ensayos clínicos; el fármaco atenúa la broncoconstricción inducida por desencadenantes específicos (inhalación de aire frío, ejercicio físico y la suministración de ASA en pacientes sensibles a la aspirina); sin embargo el fármaco no ha demostrado un efecto protector contra estímulos alergénicos.
Su eficacia clínica ha sido demostrada en diversos estudios controlados, en la mayoría el fármaco ha determinado un discreto efecto broncodilatador en pacientes con asma leve-moderado a distancia de pocas horas de la primera suministración; tratamientos más largos 1 a 6 meses han inducido un incremento progresivo y parcialmente dosis dependiente del FEV1, junto con una significativa eficacia sobre síntomas, consumo de broncodilatadores de acción corta y sobre el uso de corticoides sistémicos. Algunos estudios han demostrado que la adición de zileuton al tratamiento con corticoides a bajas dosis permite un control clínico del asma similar al obtenido con el doble de dosis de los corticoides.
El fármaco se caracteriza por una hemivida plasmática relativamente breve y por lo tanto necesita de al menos 4 suministraciones diarias, aspecto que dificulta la adhesión al tratamiento; por este motivo y con el objetivo de reducir la frecuencia de las suministraciones se encuentran en fase de estudio inhibidores de la 5-LO más selectivos y con hemivida plasmática más larga.
Estos fármacos ejercen su acción como inhibidores competitivos de los receptores para el LTD4, que en el tejido pulmonar humano es común para los cistenil-LT, antagonizan estos últimos inhibiendo selectivamente los receptores Cys-LT1.
]]> El zafirlukast gracias a su característica farma-cocinética puede ser suministrado dos veces al día; la vía de administración parece condicionar la eficacia del fármaco; en efecto la suministración oral atenúa las reacciones inmediata y tardía después de estímulos alergénicos, además de reducir el número de linfocitos, basófilos y de macrófagos alveolares en fluidos de lavado broncoalveolar de pacientes asmáticos de manera significativa respecto al placebo; la inhalación del fármaco en cambio solo bloquea la fase inmediata de la respuesta al alergeno, probablemente como consecuencia de la rápida depuración de la molécula.La utilización por al menos 6 semanas ha evidenciado mejoría dosis dependiente de los síntomas, funcionalidad respiratoria y de la utilización de broncodilatadores de acción corta, además de una reducción del costo sanitario especialmente en adolescentes tratados por al menos 8 meses con dosis de 20 mg dos veces al día.
El pranlukast ha sido extensamente utilizado para el tratamiento del asma en el Japón; dosis únicas han resultado eficaces en la prevención del espasmo bronquial inducido por estímulos alergénicos y por dipirona en sujetos sensibles a la aspirina. Suministrado regularmente por un período de 6 semanas a dosis de 425 mg dos veces al día, el fármaco ha permitido una considerable disminución de la dosis de los corticoides sin empeorar la funcionalidad respiratoria y sin variaciones significativas de los valores de la proteína catiónica de los eosinófilos y del oxido nítrico espirado.
El montelukast es el único antagonista de los leucotrienos que posee un satisfactoria y amplia experiencia en la edad pediátrica numerosos ensayos clínicos controlados han demostrado que la suministración nocturna de 5 mg por dos meses en niños en edad escolar determina un incremento alto del FEV1, menor uso de broncodilatadores, reducción del número de exacerbaciones, reducción de los eosinófilos periféricos y mejoría de la calidad de vida significativamente mayor que el placebo; el beneficio clínico del montelukast puede ser evidente a las 24 horas de inicio de su administración en niños de 2 a 5 años y es bien tolerado sin efectos adversos clínicamente significativos.
Una revisión sistemática de la literatura realizada por un grupo canadiense ha concluido que existen dos condiciones en las cuales los antileucotrienos podrían tener particular ventaja sobre otras drogas: la primera es en el asma inducido por el ejercicio. El efecto a largo plazo sin desarrollo de tolerancia producida por estas drogas comparándolas con los beta 2 agonistas de acción prolongado pueden ser de elevado valor en niños que deseen hacer ejercicios físicos en la escuela, previniendo la necesidad del uso de beta 2 agonistas de acción corta. La segunda condición seria su acción en el asma inducido por aspirina, forma no muy común en niños; todos los efectos fisiopatológicos del asma inducido por aspirina son debidos a los cistenil-leucotrienos y pueden mejorarse mediante la administración de antileucotrienos a largo plazo.
Otra ventaja la constituye la vía de administración oral que conlleva una elevada adhesividad al tratamiento, así como también su potente acción sistémica que determina una mayor eficacia terapéutica.
Una revisión del grupo colaborativo Cochrane ha evidenciado que la adición de antileucotrienos a los corticoides inhalados parece equivalente a aumentar la dosis de estos últimos; pero el poder de la revisión es insuficiente para confirmar la equivalencia de ambas opciones de tratamiento; este último punto ha sido reportado por numerosos ensayos clínicos posteriores que han demostrado la poca o nula eficacia de los antileucotrienos sobre múltiples parámetros de control del asma, incluyendo síntomas asmáticos diarios y nocturnos, porcentaje de días sin asma y necesidad de beta 2 agonistas o glucocorticoides orales cuando son utilizados como monoterapia.
Los antileucotrienos aprobados para uso en edad pediátrica se detallan en el cuadro # 1.
Conclusiones
]]> Los estudios disponibles hasta la actualidad no demuestran evidencias fundadas respecto a la recomendación de antileucotrienos como única terapéutica del asma, pero proveen suficientes razones para considerar la administración de estas drogas con corticoides inhalados a bajas dosis para mantener el control de pacientes con asma persistente moderado a severo.Estos fármacos también disminuyen la dosis de beta 2 agonistas de acción corta, logran una mejora moderada en la función pulmonar, disminuyen los síntomas nocturnos y poseen menos efectos colaterales que muchos fármacos antiasmáticos disponibles; por lo tanto deben ser considerados como tratamiento adicional a los glucocorticoides inhalados en el asma crónico infantil.
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