Antenatal corticosteroid use and clinical evolution of preterm newborn infants

Rede Brasileira de Pesquisas Neonatais*

(1) Artículo original de Brasil. Publicado en el Journal de Pediatría (Rio J.): 2004;80:277-84 y que fue seleccionado para su reproducción en la X Reunión de Editores de Revistas Pediátricas del Cono Sur, Chile 2005.

Objetivo: Descrever a freqüência de utilização de corticosteróide antenatal e a evolução clínica dos recém-nascidos pré-termo.

Métodos: Estudo observacional prospectivo tipo coorte de todos os neonatos com idade gestacional entre 23 e 34 semanas nascidos na Rede Brasileira de Pesquisas Neonatais entre agosto e dezembro de 2001. Os prontuários médicos foram revistos, as mães entrevistadas e os pré-termos acompanhados. A análise dos dados foi realizada com o teste do qui-quadrado, t de Student, Mann-Whitney, ANOVA e regressão logística múltipla, com nível de significância de 5%.

Resultados: Avaliaram-se 463 gestantes e seus 514 recémnascidos. As gestantes tratadas tiveram mais gestações prévias, consultas de pré-natal, hipertensão arterial e maior uso de tocolíticos. Suas crianças apresentaram melhores escores de Apgar no 1º e 5º minutos, menor necessidade de intervenção na sala de parto e menor SNAPPE II. Nasceram com maior peso e idade gestacional, receberam menos surfatante exógeno, ventilação mecânica e oxigenoterapia. Após regressão logística, o uso pré-natal de corticosteróides manteve de forma independente o efeito protetor para as condições de nascimento e para a diminuição do tempo de ventilação mecânica e esteve associado com aumento na ocorrência de sepse neonatal.

Conclusão: O uso do corticosteróide antenatal foi associado a melhor atendimento pré-natal. As crianças nasceram em melhores condições e tiveram melhor evolução, porém com maior risco de infecção.

Palabras Claves: ]]> J Pediatr (Rio J). 2004;80(4):277-84: Corticosteróide antenatal, prematuridade, ventilação mecânica, infecção, baixo peso.

Objectives: To describe the use of antenatal corticosteroid and clinical evolution of preterm babies.

Methods: An observational prospective cohort study was carried out. All 463 pregnant women and their 514 newborn babies with gestational age ranging from 23 to 34 weeks, born at the Brazilian Neonatal Research Network units, were evaluated from August 1 to December 31, 2001. The data were obtained through maternal interview, analysis of medical records, and follow-up of the newborn infants. Data analysis was performed with the use of chi-square, t Student, Mann-Whitney, and ANOVA tests and multiple logistic regression, with level of significance set at 5%.

Results: Treatment was directly associated with the number of prenatal visits, with maternal hypertension and with the antenatal use of tocolytic agents. Babies from treated pregnant women presented better Apgar scores at the 1st and 5th minute, reduced need for intervention in the delivery room and lower SNAPPE II. They were born with higher birth weight, longer gestational age and needed less surfactant use, ventilation, and oxygenation time. After multiple logistic regression, the use of antenatal corticosteroid independently improved birth conditions, decreased ventilation time, being related to increased occurrence of neonatal sepsis.

Conclusions: The use of corticosteroid was associated with better prenatal care and birth conditions, better preterm evolution but higher risk of infection.

Key words:
J Pediatr (Rio J). 2004;80(4):277-84: Antenatal glucocorticoids, prematurity, mechanical ventilation, infection, low birth weight.

Em 1972, Liggins & Howie demonstraram que o uso antenatal de corticosteróide reduz significativamente a incidência de síndrome da dificuldade respiratória e mortalidade entre os pré-termos¹. Numa metaanálise de 18 estudos controlados realizados entre 1972 e 1995, Crowley foi capaz de demonstrar que o uso antenatal de corticoster óide reduziu em 47% a incidência de síndrome da dificuldade respiratória e diminuiu em 40% a mortalidade entre as crianças nascidas pré-termo, além de reduzir em 52% a ocorrência de hemorragia intracraniana².

A despeito dos benefícios já demonstrados, o uso do corticosteróide antenatal, ainda hoje, parece não ser uma conduta terapêutica adequadamente disseminada. Em 13 estudos internacionais sobre uso de surfatante para prétermos publicados entre 1989 e 1994, ficou demonstrada claramente a irregularidade com que o corticosteróide foi utilizado. A taxa de utilização nesses artigos variou entre 0,8 e 81%³. Mais recentemente, em um levantamento de 11.440 partos ocorridos nos hospitais pertencentes à Canadian Neonatal Network, verificou-se seu uso em 59% dos partos pré-termo entre 24 e 34 semanas⁴.

No nosso país, a figura parece não ser muito distinta. Como exemplo, pode-se citar o relato de administração de corticosteróide em cerca de 50% das pacientes que vieram a ter seu filho prematuramente em uma maternidade-escola⁵, ou pior, a irrisória taxa de 4% para os nascidos com menos de 34 semanas em sete maternidades públicas não-universitárias da cidade do Rio de Janeiro⁶.

Participaram deste estudo observacional prospectivo tipo coorte todos os neonatos com idade gestacional acima de 23 semanas e abaixo de 35 semanas nascidos nas maternidades e internados nas oito unidades neonatais pertencentes à Rede Brasileira de Pesquisas Neonatais no período de 1 de agosto a 31 de dezembro de 2001 e suas mães. Individualmente, cada instituição teve o protocolo de estudo aprovado pelo respectivo Comitê de Ética.

Foram excluídos os recém-nascidos com anomalias congênitas maiores⁷ ou síndromes cromossômicas. Também não foram considerados para estudo os neonatos cujas mães receberam corticosteróide antenatal para outra finalidade que não a indução da maturação fetal por exemplo, para o tratamento de doenças crônicas, como asma brônquica e colagenoses, entre outras.

Para cada nascimento de criança elegível a participar da pesquisa foi preenchida uma ficha de protocolo enquanto a mãe estava internada.

As variáveis maternas e neonatais foram obtidas por meio da revisão dos prontuários médicos, do cartão de pré-natal e, quando possível, da pasta de pré-natal, além de entrevista com a mãe. Os dados foram coletados após a assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido pela mãe.

Foram consideradas as seguintes características maternas: idade, gestações anteriores, filhos vivos, número de consultas de pré-natal, patologias durante a atual gestação, uso de tocolíticos e de corticosteróide antenatal, independente do número de doses, do tipo de corticosteróide (betametasona ou dexametasona) e do tempo de administra ção antes do parto.

Com relação aos recém-nascidos, registraram-se os seguintes dados: idade gestacional, adequação para a idade gestacional, Apgar no 1º e 5º minuto, condutas na sala de parto, SNAPPE II, evolução neonatal, tempo de internação e óbito.

A idade gestacional foi registrada em semanas, determinada por estimativa obstétrica, de acordo com a data da última menstruação materna, dados ultra-sonográficos ou exame neonatal através do método New Ballard⁸. A idade gestacional final foi considerada aquela calculada pela data da última menstruação ou pela ultra-sonografia fetal precoce quando a diferença entre esta data e a determinada pelo exame do recém-nascido era inferior a 1 semana. Quando a diferença era maior que 1 semana, a idade gestacional calculada pelo método de New Ballard era considerada.

A adequação do crescimento intra-uterino do recémnascido foi classificada por meio da curva de crescimento intra-uterino de Alexander et al.⁹. Considerou-se como sendo adequado para a idade gestacional (AIG) o recémnascido com peso de nascimento entre os percentis 10 e 90, como pequeno para a idade gestacional (PIG) aquele abaixo do percentil 10 e como grande (GIG) o neonato que se encontrava acima do percentil 90.

O escore de gravidade da morbidade e do risco de mortalidade neonatal denominado Score for Neonatal Acute Physiology, Perinatal Extension, version II (SNAPPE-II), descrito por Richardson et al.12, foi aplicado a todas crian-ças na 12ª hora de vida. Quanto à evolução neonatal intra-hospitalar, foram compilados os seguintes desfechos clínicos e necessidade de tratamento:

• Síndrome do desconforto respiratório: diagnóstico clínico e radiológico.
• Síndrome de escape de ar: diagnóstico clínico e radiológico de pneumotórax, pneumomediastino e/ou enfisema intersticial.
• Uso de surfatante exógeno.
• Necessidade de ventilação mecânica convencional, press ão positiva contínua em via aérea (continuous positive airway pressure - CPAP) ou outro modo de ventilação.
• Necessidade de oxigenoterapia.
• Doença pulmonar crônica: necessidade de oxigênio com 28 dias de vida e com 36 semanas de idade corrigida.
• Persistência do canal arterial (PCA), tratada com indometacina e/ou ligadura cirúrgica.
• Diagnóstico de sepse: definido como hemocultura positiva.
]]> Tratamento com antibioticoterapia por mais de 5 dias.
• Enterocolite necrosante: idade do diagnóstico clínicoradiológico ou cirúrgico, com classificação de I a III¹³ (todos os graus foram considerados).
• Hemorragia intraperiventricular (HIV), classificada segundo Papile et al.¹⁴. A classificação em graus I a IV foi feita por meio de ultrasonografia transfontanelar realizada entre o quinto e o 14º dia de vida ou após a ocorrência de alguma instabilidade clínica que pudesse causar ou agravar a hemorragia. Os graus III e IV foram anotados.
• Óbito intra-hospitalar: idade em horas ou dias calculada a partir do nascimento.

A análise dos dados foi realizada com o programa SPSS 10.0 para Windows. Foram utilizados os testes qui-quadrado ou exato de Fisher, t de Student e Mann-Whitney, ANOVA e regressão logística múltipla. Para todos os testes, adotouse o nível de significância de 5%.

A análise de regressão logística múltipla foi empregada para determinar as variáveis mais fortemente associadas às condições de nascimento, à necessidade de ventilação mecânica, à ocorrência de infecção e ao óbito.

No caso das condições de nascimento, tomou-se o escore de Apgar de 1º minuto como variável dependente, classificado como < 3 ou > 3. Na regressão logística referente à necessidade de ventilação mecânica, tomou-se como variável dependente o uso ou não de ventilador mecânico durante a internação. Para a avaliação da infecção, tomou-se como variável dependente a presença ou não de hemocultura positiva durante a internação. No caso da regressão referente ao óbito, teve-se como variável dependente o óbito (sim ou não).

Algumas características das gestantes que receberam corticosteróides diferiram significativamente das que não receberam. As gestantes tratadas tiveram mais gestações anteriores, mais consultas de pré-natal, diagnóstico mais freqüente de hipertensão e maior uso de tocolíticos.

Quanto às 514 crianças acompanhadas, algumas das características gerais do grupo como um todo e estratificadas segundo as mães terem recebido ou não corticosteróide antenatal estão apresentadas na Tabela 2.

Pode-se constatar que as crianças cujas mães receberam corticosteróide antenatal apresentavam algumas características diferentes das que não receberam. Ao nascer, essas crianças eram significativamente mais maduras, tanto em relação à idade gestacional como ao peso, além do predomínio do sexo feminino e do parto cesáreo quando comparadas às que não receberam tratamento antenatal com corticosteróides.

A Tabela 3 apresenta as condições de nascimento, necessidade de cuidados na sala de parto e escore de gravidade SNAPPE II das crianças cujas mães receberam ou não corticosteróide antenatal.

As crianças das gestantes que receberam corticosteróide obtiveram escores de Apgar no 1º e no 5º minuto significativamente melhores, com conseqüente menor necessidade de intervenção na sala de parto. Com 12 horas de vida, a maior gravidade das crianças cujas mães não foram tratadas pôde ser constatada pelo maior valor encontrado do escore SNAPPE II.

Com a finalidade de verificar quais variáveis estariam associadas à condição de nascimento, tomou-se o escore de Apgar de 1º minuto como variável dependente, classificado como < 3 ou > 3, e efetuouse uma regressão logística. Primeiramente, avaliou-se quais variáveis estariam associadas individualmente ao escore de Apgar de 1º minuto. As variáveis número de consultas de pré-natal, hipertensão materna, uso de corticosteróide, uso de tocolíticos, tipo de parto, idade gestacional, peso de nascimento e gênero estavam associadas de maneira estatisticamente significativa e, assim, entraram no modelo de regressão logística. Destas, permaneceram como estatisticamente significantes o uso antenatal de ao menos uma dose de corticosteróide, a idade gestacional e o fato de ser pequeno para a idade gestacional. As três variáveis apresentaram efeito protetor, ou seja, aumentaram a probabilidade do escore de Apgar ser maior que 3 no primeiro minuto. O efeito protetor pode ser constatado na Tabela 4.

Essas crianças foram acompanhadas, e a Tabela 5 apresenta algumas informações sobre sua evolução clínica. Para efeito de análise, os recém-nascidos foram separados segundo a mãe ter recebido ou não ao menos uma dose de corticosteróide antenatal.

O diagnóstico de membrana hialina foi comparável nos dois grupos, mas crianças cujas mães receberam corticoster óide antenatal precisaram ser tratadas menos vezes com surfatante exógeno e precisaram menos de ventilação mecânica e oxigenoterapia. Por outro lado, o tempo total de oxigenoterapia e a necessidade de oxigênio por tempo prolongado foram semelhantes entre os grupos.

A incidência de hemorragia intracraniana graus III e IV e a necessidade de tratamento medicamentoso ou cirúrgico do ducto arterioso patente não diferiu entre os dois grupos.

Em termos dos parâmetros relacionados à infecção, as crianças cujas mães receberam corticosteróide antenatal apresentaram maior incidência de hemoculturas positivas e maior uso de antibióticos, e uma maior porcentagem delas desenvolveu enterocolite necrosante de qualquer tipo, independentemente do número de ciclos de corticoster óides recebido. No entanto, a sobrevida foi maior entre essas crianças.

Para avaliar a influência das múltiplas variáveis associadas aos três principais desenlaces neonatais, ou seja, à necessidade de ventilação mecânica, à presença de hemocultura positiva e à sobrevida, realizou-se a regressão logística.

No caso da necessidade de ventilação mecânica, utilizou-se como variável dependente o fato da criança ter ou não recebido suporte de ventilação mecânica, e como variáveis independentes, aquelas que individualmente estiveram associadas com essa variável. Foram incluídas no modelo as variáveis número de consultas de pré-natal, uso antenatal de tocolíticos (sim ou não), uso antenatal de corticosteróide (sim ou não), idade gestacional, Apgar de 1º minuto e SNAPPE II. A Tabela 6 apresenta as variáveis que permaneceram no modelo após a regressão logística.

Pode-se constatar que o uso antenatal de corticoster óide, a idade gestacional ao nascimento e o escore de Apgar de 1º minuto, após a regressão logística, mostraram-se como variáveis protetoras quanto à necessidade de ventilação mecânica. O SNAPPE II se apresentou como variável de risco. Todas as demais variáveis foram excluídas durante a regressão logística por não atingirem significância estatística.

A Tabela 7 apresenta aquelas variáveis que permaneceram no modelo após a regressão.

Pode-se constatar que a única variável que permaneceu no modelo com efeito protetor foi o peso de nascimento. As variáveis uso antenatal de corticosteróide, ventilação mec ânica e oxigênio com 36 semanas estiveram relacionadas com maior risco de hemocultura positiva.

Na regressão logística das variáveis associadas com óbito, utilizou-se como variáveis independentes aquelas que individualmente estiveram associadas de forma estatisticamente significante com a ocorrência do óbito. Foram incluídas no modelo as seguintes variáveis: número de consultas de pré-natal, uso antenatal de tocolíticos (sim ou não), uso antenatal de corticosteróide (sim ou não), hipertens ão materna (sim ou não), idade gestacional (em semanas), Apgar de 1º minuto, SNAPPE II, necessidade de ventilação mecânica (sim ou não), ocorrência de pneumot órax (sim ou não) e hemorragia intraperiventricular graus III ou IV (sim ou não). A Tabela 8 apresenta aquelas variáveis que permaneceram no modelo após a regressão.

O uso antenatal de tocolítico, a hipertensão materna e a idade gestacional foram variáveis que protegeram contra a ocorrência do óbito. O escore de gravidade SNAPPE II e a necessidade de ventilação mecânica foram fatores de risco de óbito.

Quando se pretende realizar um estudo cujo objetivo é avaliar a eficácia de alguma droga, o melhor modelo é o ensaio clínico duplo-cego controlado. No presente estudo, analisamos as repercussões do uso antenatal de corticoster óide por meio de um estudo de coorte observacional prospectivo, o que sem dúvida é uma limitação metodológica. No entanto, tendo em vista o conhecimento atual sobre o uso de corticosteróide antenatal², seria antiético utilizar outro desenho do estudo.

O melhor acompanhamento pré-natal das gestantes que terminaram por receber o corticosteróide antenatal é um aspecto de grande importância: traz a indicação de que, quando existe maior oportunidade de contato com a paciente, melhoram as possibilidades de condutas preventivas. É interessante que o fato de algumas mães serem hipertensas não impediu que recebessem a droga. Desde que o uso de corticosteróide antenatal foi sugerido como uma maneira de amadurecer a função pulmonar dos recém-nascidos pré-termo, sugeriu-se que a hipertensão materna poderia vir a ser uma contra-indicação à terapêutica¹. Ainda hoje, este é um motivo de discussão¹⁵, mas não se constituiu uma limitação entre as mães avaliadas. Ao contrário, a hipertens ão foi associada com maior número de tratamentos. Isso nos sugere que, mais importante que o temor do uso do corticosteróide na hipertensão foi o acompanhamento mais estreito que essas pacientes receberam, aumentando a possibilidade da oferta do corticosteróide. A associação entre o uso de tocolíticos e do corticosteróide vem a favor da hipótese de que essas mães tiveram um melhor atendimento de uma maneira geral. No caso de trabalho de parto prematuro, pode-se lançar mão do uso de tocolíticos com a finalidade de reverter o processo ou ganhar tempo para que o corticosteróide possa desempenhar sua função².

Assim como nas mães, as características das crianças cujas mães receberam o corticosteróide antenatal eram diferentes das que não foram tratadas. Eram crianças mais velhas e mais pesadas e que nasceram preferencialmente por parto cesárea. O maior tempo de permanência intra-útero dessas crianças, assim como a maior incidência de parto cesáreo, possivelmente são reflexos diretos do melhor acompanhamento pré-natal dessas mães, e não efeito direto da droga.

A análise das condições de nascimento das crianças trouxe informações muito interessantes. De uma maneira geral, as crianças nascidas com menos de 34 semanas de gestação constituíram um grupo de alto risco. Quase metade delas necessitou de suporte com balão e máscara na sala de parto e cerca de 1/3 requereu intubação traqueal. Em outras palavras, essas crianças devem nascer em local preparado para suporte adequado na sala de parto. Nos serviços avaliados, esse suporte parece ter sido muito eficaz, já que, com 5 minutos, mais de 80% das crianças estavam em excelentes condições de vitalidade.

O grupo de neonatos expostos ao uso antenatal de corticosteróide apresentou melhores condições de nascimento. Quando se avaliou a necessidade de intervenção na sala de parto, ficou claro que as crianças cujas mães receberam corticosteróide nasceram em melhores condi-ções. Elas necessitaram de menos condutas agressivas na sala de parto, tais como intubação traqueal, massagem cardíaca ou uso de adrenalina. Deve-se ressaltar que o efeito protetor do corticosteróide antenatal ainda pôde ser detectado com 12 horas de vida por meio do escore de gravidade SNAPPE II. O efeito protetor do corticosteróide, assim como o decorrente da idade gestacional e do retardo de crescimento intra-uterino sobre as condições de nascimento, permaneceram após a regressão logística. O fato de favorecer melhores condições de nascimento é um importante benefício da terapia antenatal com corticosteróide que não tem sido mas deve ser mais amplamente divulgado¹⁶.

A primeira ação benéfica descrita no uso antenatal de corticosteróide foi o amadurecimento pulmonar¹. Pode-se dizer, pela análise individual das variáveis feita no presente estudo, que as crianças cujas mães receberam corticoster óide antenatal apresentaram melhor desempenho respirat ório. Ao contrário do apregoado na literatura¹⁷, o diagnóstico de membrana hialina foi comparável nos dois grupos. No entanto, as crianças cujas mães receberam corticoster óide antenatal precisaram de menos surfatante exógeno, menos suporte por ventilação mecânica e oxigênio e permaneceram por menos dias em ventilação artificial mecâ-nica. Por outro lado, o tempo total de oxigenoterapia e a necessidade de oxigênio por tempo prolongado foram semelhantes nos dois grupos. Após a regressão logística, o uso antenatal de corticosteróide, a idade gestacional e o escore de Apgar de 1º minuto se mostraram como variáveis protetoras quanto à necessidade de ventilação mecânica. Por outro lado, o SNAPPE II se apresentou como fator de risco, ou seja, quanto maior seu valor, maior a necessidade de ventilação. Evidentemente, isso era de se esperar, já que se trata de um escore de gravidade¹².

O uso antenatal de corticosteróide é descrito como fator protetor quanto à presença de hemorragia intraperiventricular² e, possivelmente, fator de risco para infecção neonatal¹⁸. Nos pacientes avaliados no presente estudo, o efeito protetor quanto à hemorragia não pôde ser demonstrado.

As crianças cujas mães foram tratadas com corticoster óide antenatal apresentaram maior incidência de hemoculturas positivas e maior uso de antibióticos, e uma maior porcentagem delas desenvolveu enterocolite necrosante de qualquer tipo. Como as características iniciais das crianças eram muito diferentes, foi feita a regressão logística visando depurar quais fatores estariam realmente associados ao risco de infecção, sumarizado como presença de hemocultura positiva. Ao final da análise, permaneceram o uso antenatal de corticosteróide, o peso ao nascer, a ventilação mecânica e a necessidade de oxigênio com 36 semanas como significantes. Destas, somente a variável peso ao nascer se apresentou como fator protetor, e as demais, como era de se esperar, apresentaram-se como fatores de risco. Deve-se ressaltar que o uso de ventilação mecânica e de oxigênio com 36 semanas é associado à infecção tardia, remetendo a fatores relacionados aos cuidados na unidade. A evidência apresentada pela literatura a respeito do tratamento antenatal com corticosteróide e risco de infecção é conflitante. Enquanto a metaanálise de Crowley² não aponta para maior risco, outros autores sugerem que, como demonstrado aqui, o risco de infecção está aumentado^4,19. Como a literatura aponta que os efeitos benéficos da terapêutica são menores após 34 semanas de gestação, tem-se sugerido que a aplicação da terapêutica para as maiores de 34 semanas se limite a crianças com imaturidade pulmonar comprovada²⁰.

Sem dúvida, a sobrevida é o desenlace mais importante da presente análise. A sobrevida é um parâmetro que, de certa forma, sumariza o sucesso de todo o conjunto de ações aplicadas ao paciente de risco. As crianças cujas mães receberam corticosteróide antenatal sobreviveram mais. Para a análise dos fatores associados à sobrevida, a realiza ção da regressão logística é fundamental.

Muito interessante constatar que os fatores perinatais se mantiveram fortemente associados com a sobrevida. O uso antenatal de tocolíticos, a presença de hipertensão materna e a maior idade gestacional se apresentaram como fatores que aumentaram a possibilidade de sobreviv ência - todos fatores sobre os quais o pediatra tem pouca possibilidade de intervir. Nota-se que o uso antenatal de corticosteróide não foi considerado significante na análise. De qualquer forma, permanece a forte indica-ção de que os cuidados pré-natais são fundamentais no prognóstico da criança.

A necessidade de ventilação mecânica teve enorme peso no desenlace final da criança. Apesar dos grandes avanços que se tem verificado no desenvolvimento de novos respiradores e técnicas de ventilação mecânica, nossos dados indicam que a necessidade de ventilação mecânica é um forte risco para a sobrevida da criança. Por outro lado, deve-se atentar para o fato de que são as crianças mais graves que necessitam de suporte ventilatório.

Concluindo, este estudo apresenta uma coorte de crianças atendidas nos hospitais universitários pertencentes à Rede Brasileira de Pesquisas Neonatais e pode servir de base de comparação para os demais serviços brasileiros. As mães que receberam corticosteróide antenatal apresentavam características que indicam melhor atendimento prénatal, sendo que as suas crianças nasceram maiores e com maior idade gestacional. O uso antenatal de corticosteróide foi diretamente associado a melhores condições de nascimento e a maior risco de infecção.

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Correspondência: Francisco Eulógio Martinez Departamento de Puericultura e Pediatria Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - USP Av. Bandeirantes, 3900 CEP 14049-900 - Ribeirão Preto, SP Fone: (16) 602.2808 - Fax: (16) 602.2700 E-mail: femartin@fmrp.usp.br