Patriccia A. Bevilacqua1,a. Cecilia Quispe B.1,b. María del Rosario Calderón1,c
1Instituto Psiquiátrico San Juan de Dios (IPSJD), Cochabamba, Bolivia.aResidente de psiquiatría de segundo año.bResidente de psiquiatría de tercer año del IPSJD. cNeuróloga del IPSJD. *Correspondencia a: Patriccia Andressa Bevilacqua.Correo electrónico:patibevi@gmail.com
Recibido el 28 de enero de 2019.
Aceptado el 08 de febrero de 2019.
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Resumen
El Complejo Esclerosis Tuberosa (CET) es una enfermedad de origen genético, multisistémica de transmisión autosómica dominante, se debe a la mutación de los genes TSC1 (Tuberose Sclerosis Complex 1) y TSC2 de los cromosomas 9 y 16 respectivamente. Las manifestaciones clínicas se deben a la presencia de lesiones tumorales benignas (harmatomas) en diferentes órganos lo que genera un amplio espectro de signos y síntomas. El caso que se presenta es de una adolescente de origen aymara con epilepsia, retraso mental y lesiones dérmicas típicas. Es una enfermedad poco frecuente en nuestro medio y rara en personas de origen indígena, no encontrándose ninguna descripción en la literatura nacional. Por la multiplicidad de las manifestaciones clínicas, se hace necesario divulgar la información para que que las diferentes especialidades médicas reconozcan y diagnostiquen esta patología tempranamente para un tratamiento adecuado, oportuno y interdisciplinar.
Abstract
The Tuberose Sclerosis Complex (TSC) is a genetic, multisystemic disease of autosomal dominant transmission, due to the mutation of the TSC1 and TSC2 genes of chromosomes 9 and 16 respectively. The clinical manifestations are due to the presence of benign tumor lesions (harmatomas) in different organs, which generates a wide spectrum of signs and symptoms. The case presented is that of a teenager of Aymara origin with epilepsy, mental retardation and typical skin lesions. It is a rare disease in our environment and rare in people of indigenous origin, no description found in the national literature. Due to the multiplicity of the clinical manifestations, it is necessary to disseminate the information so that the different medical specialties recognize and diagnose this pathology early for an adequate, timely and interdisciplinary treatment.
Keywords: tuberose Sclerosis Complex, epilepsy, mental retardation and dermal lesions.
El Complejo Esclerosis Tuberosa (CET) es una facomatosis denominada también síndrome de Bourneville o epiloia1-3. Fue mencionada por primera vez por Von Recklinghausen en 1860, pero Bourneville fue el que describió y publicó datos anatomopatológicos, por lo que también es conocida por su nombre2. Es una enfermedad neurocutánea, de origen genético, multisistémica, caracteriza por un trastorno del desarrollo cerebral asociado a la presencia de tumoraciones benignas (harmatomas) en varios órganos3, que aparecen debido a una alteración en la inhibición de la diferenciación y proliferación celular4. Es de tipo autosómica dominante por una mutación en los genes TSC1 y TSC2, de los cromosomas 9q34 y 16p13, 3 respectivamente3,6,7, pero hay dos tercio de los casos en los que la mutación es de novo, o sea, sin antecedentes familiares. La gravedad de la enfermedad se debe a la expresividad de la mutación, aunque el TSC2 se asocia a cuadros más severos y resistentes al tratamiento5.
La TSC1 y TSC2 son genes supresores de tumores y codifican las proteínas hamartina y tuberina respectivamente, y que interactúan formando un complejo (harmatina tuberina). Este complejo inhibe la vía de señalización diana de la rapamicina en célula mamífero mTOR - que es una proteína cinasa que desempeña un papel regulador en la proliferación y crecimiento celular. La desinhibición de esta vía induce la formación de los tumores característicos del CET4,8.
]]> La prevalencia es variable, en Europa se encuentran tasas de 1/5 000 a 1/10 000 habitantes6, en Estados Unidos 1/6 000 y, en Latinoamérica, solo hay registros en Brasil de 1/10 000 a 1/50 000 habitantes5; no hay datos nacionales.Las manifestaciones clínicas son muy variables y pueden presentarse desde la etapa prenatal hasta la edad adulta. En el 30% de los pacientes se observa la tríada clínica característica: retraso mental, convulsiones y lesiones cutáneas (tríada de Vogt)8. Las crisis convulsivas están presentes en el 80 a 90% de los casos y son el motivo de la primera consulta en la mayoría de los pacientes. El retraso mental se presenta en 60% de los pacientes y las lesiones dérmicas son muy variable y distintas incluso en pacientes con la misma mutación. Hay un 6% de los casos que son asintomáticos4.
La enfermedad puede afectar a cualquier órgano pero es más frecuente en la piel, corazón, pulmones, riñones, sistema nervioso central y ojos, lo que causa un amplio espectro de posibles manifestaciones clínicas y combinaciones entre éstas3, descritas a continuación:
•Sistema tegumentario:
a) Angiofibromas faciales (formaciones papulares, rojizas en áreas centrofaciales); b) Lesiones en “confeti” (manchas blancas hipocrómicas de uno a dos centímetros en las extremidades); c) Placas fibrosas; d) Placas abrosas (placas de aspecto rugoso localizada en el cuero cabelludo); e) Lesiones de Chagrín o “Shagreen” (lesiones irregulares hipomelanóticas con textura de piel de naranja en la región dorsal o lumbosacra); f) Fibromas ungueales o tumores de Koenen (formaciones nodulares de color piel o rosado, ubicados en los pliegues periungueales laterales); y g) Poliosis (áreas de pelo con hipomelanosis en parches).
a) Túberes corticales (múltiples displasias del córtex cerebral); b) Nódulos subependimarios (únicos o múltiples que abomban los ventrículos laterales); c) Astrocitoma subependimario de células gigantes; y d) Quistes aracnoideos.
a) Angiomiolipomas; b) Quistes; c) Enfermedad poliquística; d) Angiomiolipomas malignos; y e) Carcinoma de células renales.
• Sistema cardiovascular:
a) Rabdomiomas; b) Síndrome de Wolf-Parkinson-White; c) Lesiones lipomatosas cardiacas; y d) Aneurismas de la carótida.
a) Linfangioleiomiomatosis; b) Hiperplasia neumocitaria micronodular multifocal; y c) Tumor pulmonar de células claras.
• Otras manifestaciones:
]]> a) Angiomiolipoma adrenal; b)Angiomiolipoma hepático; c) Quistes óseos; d) Harmatomas astrocíticos de la retina y manchas acrómicas retinianas; e) Defectos del esmalte dentario en forma de hoyuelo; y f) Cordoma.
El diagnóstico se realiza a través del estudio genético y/o por criterios clínicos. El diagnóstico genético es definitivo y se hace mediante la secuenciación directa de los genes TSC1 ó TSC2 por PCR (reacción en cadena de polimerasa) del ADN (ácido desoxirribonucleico) obtenido de tejido normal (sin lesiones tumorales) en que se encuentra la mutación patogénica, pero el resultado negativo no excluye el diagnóstico3.
Para el diagnóstico clínico se utilizan criterios mayores y menores (tabla 1) que generan dos clases de resultado: 1) diagnóstico definitivo: cuando están presentes dos criterios mayores o un criterio mayor y dos menores, y 2) diagnóstico posible: cuando se identifica un criterio mayor o dos o más criterios menores.
Tabla 1. Criterios diagnósticos de CET*
El diagnóstico diferencial debe hacerse principalmente con el síndrome de neoplasia endocrina múltiple 1 (MEN1) cuando aparecen angiomas faciales y con el síndrome de Birt-Hogg-Dubé cuando hay quistes pulmonares3.
El tratamiento puede ser específico y/o sintomático. El tratamiento específico es reciente y se realiza con fármacos que actúan en la vía mTOR (sirolimus y everolimus) frenando el crecimiento de las lesiones tumorales, pero aún se desconoce el tiempo óptimo de tratamiento, la dosis ideal de mantenimiento y las consecuencias a largo plazo. Estos medicamentos no están disponibles en nuestro medio. El tratamiento sintomático puede ser farmacológico y/o quirúrgico y busca mejorar la calidad de vida del paciente y prevenir complicaciones, y es tan variado como la misma presentación de la enfermedad, se recurren desde medicaciones comunes como analgésicos simples hasta procedimientos complejos como trasplantes de órganos, de acuerdo a la necesidad del paciente.
El éxito en el manejo de estos pacientes se debe a la intervención temprana de un equipo interdisciplinar que debe estar compuesto por diferentes especialidades médicas, psicólogos, odontólogos, terapeutas ocupacionales, pedagogos, educadores, fisioterapeutas entre otros.
Los pacientes diagnosticados en la infancia deben tener un estricto seguimiento por el riesgo de nuevas lesiones en los órganos comprometidos y en otros que estaban libres de lesiones en el momento del diagnóstico.
El pronóstico y evolución están en relación al grado de expresividad de la enfermedad y del compromiso de los órganos afectados.
]]>Paciente de sexo femenino de 14 años de edad, procedente del interior de la ciudad de La Paz, con un cuadro que se inicia a los 7 años de edad, caracterizado por la presencia de cefalea y crisis convulsivas diarias tipo tónico clónico generalizadas. La paciente es huérfana absoluta y vivió bajo la tutela de los abuelos maternos en un pueblo remoto por lo que no recibió atención médica hasta los 13 años de edad, cuando una tía paterna se hace cargo de ella y la trae al Instituto Psiquiátrico San Juan de Dios (IPSJD) para una valoración neurológica por la dificultad para deambular, falta del control de esfínteres y crisis convulsivas diarias.
Como antecedentes relevantes, no aprendió a leer o escribir pese repetir varios años el primer curso de primaria, tiene una tía materna con patología psiquiátrica (desconocen cuál) y sus progenitores fallecieron uno por suicidio y el otro por un accidente en el interior de una mina.
Al examen físico y neurológico presentaba: lesiones papulares en región centrofacial, aglomeradas especialmente a nivel del surco nasogeniano y mentón (figura 1, A y B) pero también encontradas en el cuello, manos y pies; otra lesión de aproximadamente 10 x 4 centímetros, irregular, con aspecto de piel de naranja, ubicada en la región dorsal posterior; lesiones nodulares múltiples de color piel, ubicadas debajo de las uñas de la mano derecha; hemiparesia derecha; signo de Babinsky bilateral con predominio derecho; e inestabilidad en la marcha. Se encontraba vigil, colaboradora, no comprendía el idioma español y su discurso era coherente e irrelevante en el idioma aymara. Presentaba déficit cognitivo moderado, sin alteraciones sensoperceptuales, con afecto pueril, orientada en persona y desorientada en espacio y tiempo.
Figura 1 (A y B): Se observa los angiofibromas en región centrofacial de uno a tres milímetros
aglomerados en región nasogeniana y mentón.
]]> El electroencefalograma bajo sueño presentó un trazado anormal con presencia de ondas lentas y descarga ictal generalizada. En la tomografía axial computadorizada de encéfalo con contraste no se evidenciaba alteraciones patológicas y los resultados de laboratorio (hemograma, glucosa, función renal y hepática, electrolitos y orina rutina) estaban dentro de parámetros normales.
Se inició el tratamiento con Idantina 400 mg/día, pero la paciente continuaba presentando crisis convulsivas, por lo que se aumentó al esquema el Ácido valpróico 1000 mg/día. La familia no pudo mantener el tratamiento por el costo del último medicamento, por lo que se asoció a la Idantina, el Omega 3 a dosis de 1000 mg/día, logrando un control parcial del cuadro convulsivo y agregándose al tratamiento el fenobarbital 100 mg/día, con lo cual se pudo lograr una reducción importante en la frecuencia de las crisis convulsivas. Actualmente se encuentra en mejor estado general, necesita supervisión para sus actividades básicas y colabora en actividades simples del hogar, se relaciona mejor con su entorno y está en proceso de aprendizaje del idioma español.
El Complejo Esclerosis Tuberosa (CET) es una enfermedad poco frecuente en nuestro medio, cuyo diagnóstico se torna difícil por el gran espectro de manifestaciones clínicas, combinaciones de éstas y momento de aparición variable, además del grado de compromiso de los órganos afectados3, asociado a las limitaciones económicas de la población para una investigación pormenorizada de los casos sospechosos.
La paciente presentada acudió a la consulta neurológica por las crisis convulsivas y al realizar el examen físico y mental detallado, se observó que tenía lesiones papulares en la piel de la cara, cuello, manos y pies (angiofibromas), lesiones nodulares debajo de las uñas (fibromas ungueales), lesión con aspecto de piel de naranja en región dorsal (lesiones de chagrin) y el retraso mental moderado, lo que constituye la triada de Vogt, característica del CET, aunque poco frecuente3,8.
Llamó la atención el origen de la paciente y la presencia de una enfermedad genética, que al no identificar antecedentes familiares con la misma patología, podría tratarse de una mutación de novo, que según la literatura está presente en dos tercios de los casos 5.
El diagnóstico clínico de esta enfermedad neurológica se divide en “definitivo” o “posible” de acuerdo a las manifestaciones clínicas presentes que son clasificadas como criterios mayores o menores (tabla 1). En el caso descrito se llega a un diagnóstico definitivo por la presencia de tres criterios mayores: los angiofibromas faciales, la lesión de chagrín y los fibromas ungueales. Existe la probabilidad de afectación de otros órganos, pero no se pudo comprobar por las condiciones sociales y económicas de la familia.
Otra forma de realizar el diagnóstico definitivo es mediante un estudio genético específico en el que se identifica la mutación de los genes TSC1 y TSC2, pero no está disponible en Cochabamba.
En conclusión, la epilepsia es una patología muy frecuente en nuestro medio y, por estar presente en la mayoría de los casos de CET, debe ser investigada con detalle antes de rotularla como idiopática. Los cuadros epilépticos cuando están asociados a retraso mental y lesiones dérmicas aumentan la sospecha de CET y, al no contar con estudios genéticos específicos en nuestro medio, el médico debe valerse de los criterios clínicos para el diagnóstico definitivo. La evolución de la enfermedad dependerá del grado de compromiso de los órganos afectados y de las posibilidades de tratamiento, pero con un abordaje interdisciplinario temprano dirigido a la prevención del daño y de complicaciones y el tratamiento sintomático se puede mejorar substancialmente la calidad de vida del paciente y promover un mejor pronóstico a largo plazo.
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