Enfoques del trasplante pancreático y de Islotes de Lanngerhans en el tratamiento de la Diabetes
Pancreatic Transplantation and Lanngerhans Islets Approaches in the Treatment of Diabetes
Rafael De Acha Torrez1
1Estudiante de medicina, Universidad Mayor de San Simón. Cochabamba, Bolivia
Correspondencia a: Rafael De Acha Torrez ]]> Ko2_36@hotma¡l.com
Procedencia y arbitraje: no comisionado, sometido a arbitraje externo.
Recibido para publicación: 1 de jul¡o de 2011
Aceptado para publicación: 15 de septiembre de 2011
Citar como:
Rev Cient Cienc Med 2011;14(1): 31-35
RESUMEN
La diabetes es una enfermedad con gran repercusión a nivel mundial, los objetivos de una terapia prolongada, en pacientes con cierta limitación en la terapia exógena convencional son mejorar la calidad de vida con niveles normoglicemicos sustentables. Los trasplantes de órgano o de islotes son alternativas promisorias para este fin. Por lo que el enfoque de las técnicas, historia y perspectivas a futuro es de gran interés dentro de múltiples campos como la cirugía, la endocrinología, la medicina interna, finalmente y más importante la vida del paciente.
]]> Palabras claves: Trasplante, Páncreas, Tratamiento de DiabetesABSTRACT
Diabetes is a disease with a huge world-wide mean, the objective of a long time therapy, in patients with some limitation with the conventional exogenous therapy are to improve life quality with a sure lasting normoglicemia. Pancreas transplant or pancreatic islets which are promissory on this go. That's why we focus on techniques, history and future perspectives are of a huge interest on many areas, as the surgery, endocrinology, internal medicine and finally and more important patients life, various cardiovascular, metabolic and ophthalmological diseases among others.
Keywords: Transplant, Pancreas, Diabetes Treatment
INTRODUCCIÓN
El trastorno metabólico que constituye la diabetes, así como su repercusión multisistémica son campos que abarcaron durante mucho tiempo un gran interés. Siendo la diabetes una enfermedad que afecta a un gran número de habitantes a nivel mundial, las complicaciones, los efectos en el paciente, estilo de vida, capacidad productiva y otras áreas, las medidas terapéuticas de esta generan una gran conmoción investigativa, ya que quedan sin dilucidar muchas incógnitas de la patogenia, fisiopatología y evolución de las diferentes manifestaciones de la enfermedad. Los caminos investigativos apuntan a varias tendencias terapéuticas, la renovación de la información y de los conceptos es clave en el avance de las aplicaciones encontradas.
Historia:
Las posibilidades terapéuticas se plantean a lo largo de la historia desde el conocimiento de la enfermedad. Es en 1929 cuando Gayet y Guillaumie1, ese mismo año Howssay, Lewis y Foglia2, inician con las técnicas de holotrasplante o un trasplante de la mayor parte del páncreas de un perro, demostrando que el elemento injertado podía regular la glucosa sanguínea en perros diabéticos en periodos de por lo menos 12 horas. En 1936 Bottín3 realízala recomendación de la anastomosis vascular directa sobre una cánula, señalando índices de supervivencia mayores, Largiader y col4 señalaron por primera vez buenos augurios en el alotrasplante ortotopico pancreático en perros, con una revascularización por anastomosis termino-lateral entre la aorta receptiva y el tronco celiaco del donador, vena cava del donador y vena cava del receptor, todo el páncreas y un segmento unido del duodeno. Aunque sin supervivencia a largo plazo. Es en 1902 que Sobolew5 sugiere que el trasplante pancreático podría ser un método eficaz para el tratamiento de la Diabetes Mellítus, el proceso aletarga en resultados hasta que el 17 y 31 de diciembre de 1966 que Kelly y Lillehei6 realizan los primeros trasplantes pancreáticos simultáneos con trasplantes de riñón en dos pacientes diabéticas tipo I, ambos con técnicas diferentes, publicados seis meses después en la revista Surgery6. Desde este acápite acontencio mejoría en los resultados con el doble trasplante.
]]> El proceso de trasplante de islotes de células beta pancreáticas data desde principios del siglo XX como intentos vagamente definidos de este procedimiento. Es en 1967 que se da el primer paso a manos de Paul Lacy7, quien mediante el método de digestión pancreática con colagenasa, logra el aislamiento y posterior trasplante de un número suficiente de islotes en modelos animales diabéticos para el año 1972. El suceso de avances en estudios del proceso quirúrgico y dificultad de aislamiento de los islotes retardaron el avance del proceso hasta que en 1988 Camillo Ricordi7 introdujera un método semisistémico de aislamiento de los islotes, facilitando la obtención de cantidades más adecuadas de los mismos. Método que después seria desplazado por Lakey8 y su método automatizado para purificación de islotes. Técnicas cuyos avances permitieron en 1990 lograr por primera vez que un paciente con diabetes tipo 1 pudiera suspender el tratamiento con insulina y mantener una normoglicemia tras el trasplante. Sin embargo la emoción del momento se vio frenada por la pronta aparición de hiperglucemia en los escasos casos de trasplante exitoso. Situación que en el año 2000 impulsa al desarrollo del Protocolo de Edmonton9 en el que con un régimen de, un número muy elevado de islotes trasplantados junto con una inmunosupresión libre de esteroides consiguió mejorar significativamente el procedimiento y los resultados del mismo.Consideraciones de ambos procesos:
El proceso de selección de los pacientes para el trasplante pancreático ha ido modificando ciertos parámetros, considerando en la actualidad el único tratamiento para restaurar la normoglicemia a largo plazo, está indicado en un número reducido de pacientes, además de presentar una morbilidad importante. Por otra parte el trasplante de elementos celulares en diabéticos, sean células insulino productoras o islotes ofrece ventajas que lo ponderan como la opción más atractiva10.
Las ventajas notorias del trasplante de islotes incluyen un bajo riesgo procedimental, realización casi en régimen ambulatorio y la simplicidad de múltiples intervenciones. Las miras a futuro con la omisión de los riesgos adjuntos a la terapia inmunosupresora alientan un futuro promisorio en esta posibilidad.
Pacientes "adecuados" al trasplante pancreático actualmente muestran un correcto desarrollo del objetivo de llegar a situaciones de insulino-independencia y prevención de complicaciones evolutivas de la diabetes. Tomando como pacientes "modelo" o candidatos a trasplante estan pacientes Diabéticos tipo 1 con insuficiencia renal crónica terminal (trasplante conjunto renal pancreático). Se observó en la década de los 80 un crecimiento expansivo de las intervenciones realizadas, cada vez con resultados más favorables, en parte debido al advenimiento de la inmunosupresión con ciclosporína11.
CONSIDERACIONES DEL TRASPLANTE PANCREÁTICO
Los inmutables riesgos del procedimiento quirúrgico como perdida del injerto, disminución de la calidad de vida por la inmunosupresión, afecciones dependientes de la técnica empleada como la cistitis o las infecciones de vías urinarias recurrentes como ocurre con las pancreatocistostomia y la pancreaticoduodenocistostomia12, las trombosis venosas y rechazos de injerto son significativas complicaciones al procedimiento.
Múltiples estudios demuestran que la supervivencia es mejor cuando se realiza el trasplante simultáneo renal-pancreático. "Más de 23000 trasplantes pancreáticos han sido realizados alrededor del mundo. La mayoría fueron realizados en combinación con el trasplante de riñon. El rango de supervivencia pancreático en un año fue de 85% para los casos de trasplante simultaneo páncreas-riñón, y 76% para el trasplante pancreático solitario"13.
La postura de la American Diabetes Association acerca de los pacientes para este procedimiento contempla: Que de predilección será en pacientes diabéticos con nefropatía terminal que han recibido o van a recibir un trasplante renal. Cumpliendo: 1) Todos los criterios para el trasplante renal. 2) Padecer problemas clínicos significativos con la terapia insulinica exógena. 3) No presentar excesivo riesgo quirúrgico frente al doble trasplante14.
]]> Y en consideraciones especiales, sin alteración renal el trasplante debe ser considerado en:1) Pacientes con antecedentes de complicaciones metabolicas frecuentes, que requieran atención medico clínica. 2) Problemas de aceptación de la terapia insulinica exógena, suficiente como para incapacitar esta. 3) Fracaso de otros enfoques terapéuticos 14.4) consideraciones especiales como son la enfermedad de Kilmesteiny Wilson12.
El proceso incluye los consensos del Donante y del Receptor. Tabla 1 y 2.
]]> MANEJO DE LA SECRECIÓN EXOCRINA PANCREÁTICA
El punto discerniente de muchas de las técnicas de trasplante, así como uno de los mayores impedimentos de la operación fue el manejo de la secreción exocrina y las complicaciones que esta acarreaba. Una serie de medidas quirúrgicas fueron ideadas para la solución de este impedimento como el drenaje exocrino entérico15, drenaje gástrico16, drenaje con inserción de ducto17, drenaje ducto abierto18 y el drenaje a uréter19. Empleados para reducir las complicaciones a largo y a corto plazo con la secreción exocrina. Debido a las posteriores observaciones de lesiones de la mucosa vesical se ingenió la técnica modificada de Sollinger20, en la que se generaba una anastomosis latero-lateral entre un segmento duodenal y la vejiga generando una opción más adecuada y menos conflictiva en complicaciones con la técnica.
MANEJO DEL DRENAJE VENOSO PANCREÁTICO
El manejo del drenaje venoso en el trasplante pancreático es generalmente a través del drenaje sistémico venoso21. Las instituciones de trasplante optaron también por el drenaje portal venoso22. Viéndose que este es mas "fisiológico", además "esta derivación evitaba las posibles complicaciones sistémicas de una hiperinsulinemia" 23. Pese a que el segundo método fue tomado como ideal, este continua en controversia como demuestra Philosophe et al en cuyo estudio indica que "el rango de supervivencia pancreático a 3 años era de 74% para los pacientes sometidos a trasplante pancreático renal simultaneo con drenaje portal venoso, y de 76% para los pacientes que empleaban el drenaje venosos sistémico"23. Demostrando adicionalmente un mayor rango de rechazo en los pacientes con empleo de la vía portal. Sin embargo la no randomización del estudio puso a prueba los resultados.
Los datos del estudio posterior del instituto de investigación de trasplante pancreático determinaron que los rangos de supervivencia pancreática funcional eran similares con ambas técnicas, que la forma de realización de cualquiera de las técnicas era el factor más determinante del éxito de las mismas24.
CONSIDERACIONES DEL TRASPLANTE DE ISLOTES
Hasta el momento de la consideración de Edmonton en Alberta Canadá en el año 2000, el trasplante de Islotes de Langerhans, presentaban una sobrevida con funcionalidad insular en periodos superiores a un mes en aproximadamente un 68% de los casos, en pacientes sobretodo con trasplantes simultáneos renales. Shapiro publica resultados excelentes en una serie de trasplantes de islotes solitarios en pacientes que presentaban diabetes tipo I sin alteración en la función renal25. En los siete casos consecutivos obtenidos con un control normoglicemico insulino-independiente, se empleó un protocolo consensuado inmunosupresor sin la participación de los corticoides, descartados por su papel diabetogénico. En base al protocolo de Edmonton se puntualizan que los receptores serán paciente diabéticos tipo 1 con hipoglucemias graves o inestabilidad metabólica importante25.
Un aislamiento de los islotes exento del empleo de productos con xenoproteinas y con un tiempo isquémico frío mínimo26.
La masa Beta trasplantada optima es mayor a 4000 IEQ/kg en cada trasplante26.
Las pautas inmunosupresoras excluyen el empleo de corticoides, indican bajas dosis de inhibidores de calcineurinas, empleo de anticuerpo frente al receptor de la IL-2 (interleucina-2) y el empleo del Sirolimus8,9,26.
]]> Actualmente el protocolo ha recibido ciertas modificaciones por parte del grupo de Lille27. Indicándose la introducción intraportal inmediata post aislamiento. En dependencia de las condiciones constitucionales del receptor y la cuantía de islotes donados se consideraran el número de procesos hasta alcanzar la masa de islotes deseada para lograr la insulino-independencia satisfactoria. El protocolo de trasplante solo de islotes a pacientes diabéticos tipo 1 sin insuficiencia renal se encuentra en actualmente en estudio por el Inmune Tolerance Network.Ciertos tópicos notables del trasplante han sido que en algunos casos de funcionalidad parcial se han podido normalizar aspectos del metabolismo lipidico y proteico28,29. En enero del 2001 Fiorina presentaron evidencias de que la inserción insular podría tener efectos protectores sobre las complicaciones vasculares de la diabetes30,31. Puntualizándose el posible papel de importancia del trasplante en la prevención y reducción de complicaciones tardías de la diabetes.
DESVENTAJAS Y FUTURAS PERSPECTIVAS DE AMBOS PROCESOS
Ambos procesos presentan una serie de aspectos a considerar al momento de tomar en cuenta su papel terapéutico. Pese a la notoria evolución de los procesos quirúrgicos del trasplante, las complicaciones siguen presentes. Los riesgos de la intervención, la mortalidad y la morbilidad del proceso, además de las complicaciones vistas según la técnica pueden desmerecer el empleo de la misma. Los criterios de selección de los donantes óptimos. Los recursos técnicos e intelectuales a nivel de países en vías de desarrollo.Y la falta de material científico investigativo que certifique consensos en diversos cuadros intercursantes para una amplia delimitación de la aplicación pueden entorpecer el proceso de decisión de realización de la intervención. Sin olvidar el riesgo de rechazo que es la complicación de mayor importancia.
En cuanto al trasplante de islotes tenemos en cuenta que el punto menos favorable es el de la insuficiente cantidad de islotes disponibles para trasplantar. Siendo este parte de la triada de posibles limitaciones del proceso, dentro los cuales además se mencionan dificultad de técnicas del proceso de aislamiento y perdida de función o destrucción post trasplante.
Las limitaciones técnicas e intelectuales en este punto son más evidentes que en el trasplante de páncreas. La relación costo-beneficio debe ser considerado, ya que estamos ante un procedimiento de elevado costo.
Las perspectivas a futuro en la terapéutica relacionada con el trasplante de islotes dependen de los resultados de estudios sobre la obtención de islotes, o de células productoras de insulina o de los aún más controversiales empleos de células embrionarias. Estudios promisorios como el del Joslin Diabetes Center del 200232. Muestran que aún existe un futuro en el estudio de la terapia celular. Sin dejar de lado el más amplio campo de investigación actual en este acápite que es el de las técnicas de encapsulación o técnicas de inmunoaislamiento cuyos orígenes ya remontan a los años 7033.
La terapéutica que constituye el trasplante pancreático es una realidad creciente, en Latinoamérica ya se cuenta con grandes y reconocidas unidades de trasplante con importantes resultados, el Centro de Trasplantes de La Clínica Las Condes en Chile remite datos de trasplantes renales pancreáticos simultáneos desde 1994 y trasplantes de islotes desde el año 2003 con datos de sobrevida de páncreas y de riñon de 83% y 74% a un plazo de 10 años respectivamente34. En el 2006 y 2009 el servicio riñon-pancreas del Instituto de Nefrología de Buenos Aires ha realizado 93 trasplantes pancreáticos renales simultáneos, de los cuales 91 lograron la insulino independencia35. Viéndose así una tendencia a mejoria de la calidad y supervivencia en los pacientes.
CONCLUSIONES
]]> Son estas medidas profundas en busca de la superación de un problema latente a nivel de la salud mundial. La posibilidad de mejorar la calidad de vida en estos pacientes es de merito. Pero además las posibilidades de reducirlas futuras complicaciones de un mal tan amplio son resaltables. Los estudios en el campo del trasplante son verdaderas fuentes futuras de soluciones a problemas ya existentes. El refinamiento de las técnicas quirúrgicas, de la tecnología de terapia celular e inmunosupresión son nuevos universos de posibilidades para un mejor futuro. Viendo a pasos agigantados el campo de trasplantes se adentra cada vez más en el tratamiento de enfermedades clínicas que hasta hace poco parecían perpetuarse en la terapéutica convencional.
REFERENCIAS
1. Gayet R, Guillaurnie M. La regulation de la secrecion interne pancreatique par un processus humorie, demontree par des transpantation de pancreas. C Rend Soc Biol 1927; 97: 1613. [ Links ]
2. Houssay BA, Lewis JT, Foglia VG. Action compenastrice on preventiva de la grette pancreatique sur la glycemia diabetique on normale. C Rend Soc Biol 1929; 100:140. [ Links ]
3. Bottin J. Transplantation du pancreas sur la circulation carotidojuggulaire chez le chien survie de l' animal. Causes de la mort. C Rend Soc Biol 1936;121:872. [ Links ]
4. Largiader F, Lyons GW, Hidalgo F et al. Orthotopic alotransplantation of the pancreas. Am J Surg 1967; 113:70. [ Links ]
5. Sobolew LW. Zur Normalen und Pathologischen Morphologie der Inneren Secretion der baucheldruse Virchow. Arch Path Anat 1902; 168:91. [ Links ]
6. Kelly WD, Lillehei RC, Merkel FK, Idezuki Y, Goetz FC. Allotransplantation of the pancreas and duodenum along with the kidney in diabetic nefropathy. Surgery 1967:61: 827-37. [ Links ]
7. Ricordi C, Lacy PE, Finke EH, Olack BJ, Scharp DW. Automated method for isolation of human pancreatic islets. Diabetes 1988;37:413-420. [ Links ]
8. Shapiro AMJ, Lakey JRT, Ryan EA, Korbutt GS.Toth E, Warnock GL, Kneteman NM, Rajotte RV. N Engl J Med 2000;343:230-38. Islet transplantation in seven patients with type 1 diabetes mellitus using a glucocorticoid-free immunosuppressive regimen.
9. University of Alberta, Edmonton, AB, Canada (A.M.J.S., E.A.R., J.P., G.S.K., J.R.T.L.);2000
10. Eduard MM, Montserrat NG, Noelia TB. Trasplante de islotes de páncreas y terapia celular en diabetes. [ Links ]
11. Stock PG y Bluestone JA. Beta-Cell Replacement for Type I Diabetes. Ar. Of Medicine 55:133-156, 2004
12. Dr. Luis Ruso . FACS. Conferencia dictada en la Academia Nacional de Medicina VII Reunión conjunta de las Academias Nacionales de Medicina del Plata. Montevideo. Octubre de 1996. [ Links ]
13. Chang-Sheng M, Zhong-Hua KC. Progress in pancreas transplantation and combined pancreas-kidney transplantation. Wuhan, China 2007. [ Links ]
14. American Diabetes Association. Pancreas transplantation for patients with diabetes mellitus. Diabetes Care 1996; 19(suppl. 1): S39. [ Links ]
15. Lillehei RC, Simmons RL, Najarian JS, Weil R, Uchida H, Ruiz JO, et al. Pancreatico-duodenal allotransplantation: experimental and clinical experience. Ann Surg 1970; 172:405-436. [ Links ]
16. Calne RY. Paratopic segmental pancreas grafting: a technique with portal venous drainage. Lancet 1984; 1:595-597. 6142308 [ Links ]
17. Dubernard JM, Traeger J, Neyra P, Touraine JL, Tranchant D, Blanc-Branat N. A new method of preparation of segmental pancreatic grafts for transplantation: trials in dogs and in man. Surgery 1978;84:633-639. [ Links ]
18. Sutherland DE, Goetz FC, Najarian JS. Intraperitoneal transplantation of immediately vascularized segmental pancreatic grafts without duct ligation. A clinical trial. Transplantation 1979;28:485-491. [ Links ]
19. Gliedman ML, Gold M, Whittaker J, Rifkin H, Soberman R, Freed S, et al. Clinical segmental pancreatic transplantation with ureter-pancreatic duct anastomosis for exocrine drainage. Surgery 1973;74:171-180. [ Links ]
20. Sollinger H W, Cook K, Kamps D, Glass NR, Belzer FO. Clinical and experimental experience with pancreaticocystostomy for exocrine pancreatic drainage in páncreas transplantation. Transplant Proc 1984; 16:749-75. [ Links ]
21. Boggi U, Vistoli F, Signori S, Del Chiaro M, Campatelli A, Di Candio G, et al. Surveillance and rescue of pancreas grafts. Transplant Proc 2005;37:2644- 2647 [ Links ]
22. Philosophe B. Portal versus systemic delivery of insulin: immunologic benefits for pancreas transplantation. Curr Opin Organ Transplant 2002;7:180-184. [ Links ]
23. Philosophe B, Farney AC, Schweitzer EJ, Colonna JO, Jarrell BE, Krishnamurthi V, et al. Superiority of portal venous drainage over systemic venous drainage in pancreas transplantation: a retrospective study. Ann Surg 2001;234:689-696 [ Links ]
24. Petruzzo P, Konan PG, Feitosa LC, Da Silva M, Touiti D, Lefrancois N, et al. A randomized trial in simultaneous pancreas-kidney transplantation: portal versus systemic venous drainage of the pancreas allograft. Transplant Proc 2000;32:2776-2777 [ Links ]
25. Shapiro AMJ, Ricordi C, Hering BJ, Auchincloss H, Lindblad R, Robertson RP et al. International Trial of the Edmonton protocol for is let transplantation. N Engl J Med 2006,355:1318-1330. [ Links ]
26. EA Ryan, BW Paty, PA Senior, D Bigam, E Alfadhli, NM Kneteman, JRT Lakey, AMJ Shapiro. Five year follow-up after clinical is let transplantation. Diabetes. 54: 2060-2069, 2005.
27. Gmyr V, Kerr-Conte J, Belaich S, Vandewalle B, Leteurtre E, Vantyghem MC et al. Adult human cytokeratin 19-positive cells reexpress insulin promoter factor 1 in vitro: further evidence for pluripotent pancreatic stem cells in humans. Diabetes 2000;49: 1671-1680.
]]>28. Battezzati A, Benedini S, Caldara R, Caroli G, Secchi A, Pozza G, Luzi L. (2001): Prediction of the long-term metabolic success of the pancreatic graft function. [ Links ]
29. Abe H, Yamada N, Ishibashi S, Makuuchi M. (2000): Chronic inhibitory effect of insulin on plasma lipid concentrations in rats with transplantated pancreas. [ Links ]
30. Fiorina P, La Rocca E, Ventirini M, et al. effects of Kidney-pancreas transplantation on atheroscreotic risk factors and endothelial fnction in patients with uremia and type I diabetes. Diabetes 2001. [ Links ]
31. Fiorina P, La Rocca E, Astorri E, et al. Reversal left ventricular diastolic dysfunction after kidney-pancreas transplantation in type I diabetic uremic patients. Diabetes Care 2000: 23: 1804-1810. [ Links ]
32. Joalin diabetes Center. Researchers identify Key molecule in Type 1 Diabetes Progression. Harvard Medical School [Webweekly versión] 2004 June. Disponible en: URL http://webweekly.hms.harvard.edu/archive/pressreleases/jos/0604typel _molecule.html [ Links ]
33. Soon-Shiong P, Heintz RE, Merideth N, Yao QX, Yao Z, Zheng T, et al. Insulin Independence in type 1 diabetic patient after encapsulated islet trasplantation. Lancet 1994; 343 (8903): 950-1 [ Links ]
34. Dr. Jorge Morales B., E.U. Cristina Herzogo., Dr. Erwin Buckel G. El centro de trasplante de Clínica Las Condes: Despues de 15 años ¿Cuál ha sido el aporte a la medicina chilena?. Rev. Med. Clin. Condes 2010; 21(2) 300-305.
35. LiliN Ewnwieo, Gabriel Illanes, Carlos Quarin, Rafael Maurette, Nicolas Sanchez, Domingo Casadei. Trasplante Renopancreas Experiencia en el Instituto de Nefrologia de Buenos Aires. Rev. Nefrologia. Vol. 29 Num. 3 2009. [ Links ]
36. H. universitario "la fe" Valencia. Protocolo de transplante Riñon-Pancreas. Versión: Valencia, 25 de Enero del 2006. [ Links ]
]]>