INTRODUCCIÓN

La diabetes mellitus es una enfermedad metabólica crónica, causada por la incapacidad del organismo para producir o utilizar adecuadamente la insulina (principal hormona reguladora de la glicemia). La diabetes afecta a millones de personas en el mundo y se considera un problema importante para los sistemas de salud. Existen diferentes subtipos de diabetes, de las cuales la diabetes del adulto de inicio juvenil o Maturity-Onset Diabetes of the Young (MODY), es una forma monogénica de la enfermedad, es decir, causada por mutaciones en un solo gen, y que muchas veces se confunde con la diabetes tipo 1 o tipo 2 por sus características clínicas, por lo que presenta un desafío significativo en términos de diagnóstico temprano y manejo clínico efectivo (1,2).

La MODY tiene herencia autosómica dominante y se manifiesta a una edad temprana, a diferencia de la diabetes tipo 1 que también se desarrolla en la niñez o la adolescencia, esta es ocasionada por la destrucción autoinmune de las células beta, productoras de insulina en el páncreas. Mientras que, a diferencia de la diabetes tipo 2, esta aparece en la edad adulta y se relaciona con resistencia a la insulina (3,4).

La MODY fue descrita por primera vez en 1974, como un tipo de diabetes familiar leve. Además de su aparición temprana antes de los 25 años de edad, este tipo de diabetes se caracteriza por ausencia de autoinmunidad de las células β, ausencia de resistencia a la insulina y función persistente de las células β (4,5).

MODY se considera una enfermedad rara, representa el 1-5 % de todos los casos de diabetes y el 1-6 % de los casos de diabetes infantil. Está asociada con mutaciones en genes específicos implicados en la función de las células beta pancreáticas que codifican proteínas esenciales para la regulación de la secreción de insulina, la homeostasis de la glucosa en sangre y la función pancreática. Pese a la importancia clínica de la MODY, muchas veces no se reconoce o se diagnostica de forma errónea, lo que conduce a un tratamiento inadecuado y un manejo subóptimo de la enfermedad (6,7).

Los criterios diagnósticos para MODY incluyen hiperglucemia persistente antes de los 30 años, características clínicas distintas de la diabetes tipo 1 o tipo 2, antecedentes familiares de diabetes, evidencia de función pancreática residual y ausencia de autoinmunidad de células beta (8). Sin embargo, no existe un algoritmo de diagnóstico estandarizado, por ello se propone un enfoque sistemático que requiere alto índice de sospecha, evaluación clínica y pruebas específicas, incluidas pruebas genéticas, razón por la cual esta revisión se centra en abordar las características moleculares de la MODY y su implicación en el diagnóstico clínico en el laboratorio para comprender los mecanismos subyacentes a esta forma temprana de diabetes, así como la importancia de mejorar los métodos de diagnóstico para una intervención más eficaz.

Un diagnóstico preciso de la MODY es esencial para un manejo clínico y un tratamiento adecuado. Para ello, es importante de identificar a las personas afectadas lo antes posible. Existen estudios que sugieren la existencia de un retraso de aproximadamente 15 años desde el diagnóstico de diabetes hasta el diagnóstico genético de MODY (9,10). Las técnicas de laboratorio son esenciales para el proceso diagnóstico, sobre todo las pruebas moleculares para identificar mutaciones específicas asociadas a MODY. La secuenciación del ADN y otras técnicas moleculares permiten la identificación de variantes genéticas relevantes, proporcionando información valiosa para el pronóstico y el tratamiento personalizado (11,12).

En este sentido, nos planteamos las siguientes preguntas: ¿Cuáles son las características moleculares distintivas de la MODY?, ¿Cómo podemos mejorar los métodos de diagnóstico en el laboratorio para una detección más precisa y temprana?, ¿Cómo podemos utilizar las técnicas moleculares para mejorar el diagnóstico y el manejo clínico de esta condición en el laboratorio?

El objetivo de esta revisión comprende analizar las características biológicas y moleculares de la diabetes tipo MODY y exponer los métodos de laboratorio utilizados para su diagnóstico en la actualidad. Para lograr el objetivo, se examinará cómo los autores previos han definido y operacionalizado las variables moleculares en sus estudios, para comprender qué ocurre a nivel molecular en el contexto en el que se manifiesta la MODY. En última instancia, se aspira proponer recomendaciones para mejorar el diagnóstico molecular y el manejo clínico de la MODY, con el fin de abordar este desafío en el ámbito clínico y de investigación.

METODOLOGÍA

Se realizó una revisión bibliográfica de la literatura con el objetivo de recopilar información documentada sobre las características moleculares de la diabetes del adulto de inicio juvenil y su diagnóstico en el laboratorio. Se incluyeron estudios que investiguen las características biológicas y moleculares de la MODY, incluyendo aspectos genéticos, fisiopatología y marcadores bioquímicos relevantes, investigaciones que aborden el diagnóstico de MODY en el laboratorio, artículos disponibles en inglés, español u otros idiomas relevantes para el contexto de la revisión, estudios que describan la utilidad clínica y el impacto de los métodos de diagnóstico molecular en la MODY. Se excluyeron aquellos estudios que no estuvieran directamente relacionados con el tema de interés o que no cumplieran con los criterios de inclusión, investigaciones duplicadas o que no agreguen información nueva o relevante a la revisión.

La búsqueda se llevó a cabo a través de la selección y análisis de fuentes bibliográficas utilizando plataformas científicas reconocidas como Pubmed, Scopus, MEDLINE, Web of Science y Google Académico, se seleccionaron investigaciones originales, revisiones sistemáticas, metaanálisis, estudios observacionales relacionados con MODY. Se utilizaron los descriptores en ciencias de la salud (DeCS/MeSH): "Diabetes del Adulto de Inicio Juvenil", “Características Moleculares”, "Genes", "Técnicas de Laboratorio Clínico" y "Técnicas de Diagnóstico Molecular" y operadores booleanos para combinar los descriptores y limitar la búsqueda como "Diabetes del Adulto de Inicio Juvenil " AND “Características Moleculares", "Diabetes del Adulto de Inicio Juvenil " AND "Genes", "Diabetes del Adulto de Inicio Juvenil " AND "Técnicas de Diagnóstico Molecular". La búsqueda de información se realizó en los meses de agosto-diciembre del 2023. El periodo de tiempo de análisis se limitó hasta diciembre del año 2023.

El proceso de selección de estudios se llevó a cabo de manera independiente por dos revisores. Se realizó una primera etapa de cribado de títulos y resúmenes para identificar los estudios potencialmente relevantes y descartar aquellos que claramente no cumplen con los criterios de inclusión. Luego, se procedió a la revisión completa de los textos seleccionados para determinar su inclusión final en la revisión. Los datos relevantes fueron extraídos de manera independiente por los revisores. Se recopiló información sobre las características moleculares estudiadas, los métodos de diagnóstico molecular utilizados, los hallazgos principales y cualquier otra variable relevante para el análisis. Los desacuerdos fueron resueltos mediante discusión entre los revisores.

Se buscó información sobre características clínicas de la MODY, variables biológicas y moleculares como las mutaciones genéticas asociadas a MODY, biomarcadores séricos asociados con MODY, métodos de diagnóstico, técnicas de laboratorio. Se asumió que los datos faltantes o inciertos de la población e inconsistencias en los métodos de diagnóstico, serían tratados como ausentes en el análisis.

Los resultados de los estudios individuales fueron presentados de manera descriptiva. Se utilizó un enfoque narrativo para sintetizar los hallazgos y justificar las conclusiones alcanzadas en base a la evidencia recopilada. Se emplearon gráficos para explicar ciertos mecanismos biológicos y tablas que detallan las principales características de los estudios incluidos. Al utilizar una combinación de estos métodos, se puede presentar de manera clara y completa los resultados de la revisión narrativa, lo que facilita la comprensión y la interpretación por parte de los lectores.

DESARROLLO Y DISCUSIÓN

Metabolismo de la glucosa

El metabolismo de la glucosa es un proceso complejo que involucra la entrada y eliminación de glucosa en la circulación. La glucosa circulante proviene de diversas fuentes, como la absorción intestinal durante la alimentación, la glucogenólisis y la gluconeogénesis, siendo estas últimas reguladas parcialmente por la hormona pancreática “glucagón”. Las hormonas reguladoras, incluyendo insulina, glucagón, amilina, GLP-1, GIP, epinefrina, cortisol y hormona del crecimiento, trabajan en conjunto para mantener las concentraciones de glucosa en un rango óptimo. En situaciones de ayuno, el hígado se convierte en la principal fuente endógena de glucosa mientras que la gluconeogénesis renal, contribuye en períodos de inanición extrema (13,14).

En la homeostasis de la glucosa, la insulina tiene un papel esencial al regular el trasporte de la glucosa, hacia el músculo esquelético y tejido adiposo después de la ingesta de alimentos. Esta acción de la insulina suprime a su vez, la producción endógena de glucosa en el hígado y la liberación de glucagón conllevando a una disminución gradual de los niveles de glucosa en sangre (15).

Con respecto a la entrada de la glucosa a las células, los transportadores de glucosa de los organismos superiores se dividen en dos familias principales: la familia de transportadores de difusión facilitada (GLUT) y la familia de cotransportadores de sodio-glucosa (SGLT). Los SGLT median la absorción intestinal y la reabsorción tubular renal de glucosa, a través de un sistema cotransportador unido a sodio. Por otro lado, en la familia de los GLUT, todas las proteínas comparten propiedades moleculares de los transportadores de glucosa, determinada por secuencias primarias altamente conservadas que definen sus funciones como la especificidad por carbohidratos y regulación hormonal (16,17).

La regulación del transporte de glucosa por la insulina es esencial en la homeostasis, ya que la insulina promueve la translocación del transportador GLUT4 desde compartimentos intracelulares hacia la membrana plasmática, dependiendo de la activación de PI3K y la cinasa Akt. La insulina promueve la translocación del transportador GLUT4 desde el compartimento intracelular, hacia la membrana plasmática. Posterior a la secreción de insulina, esta se une a su receptor en la membrana celular activando la fosforilación del sustrato del receptor de insulina 1 (IRS-1), fosfoinositol-3-cinasa (PI3K) y proteína cinasa B (AKT) en cascada. Esto conduce a la translocación de GLUT4 que se encuentra almacenado en las vesículas de almacenamiento de GLUT en el citoplasma, permitiendo así la entrada de la glucosa a la célula (18) Figura 1.

Figura 1. Regulación del transporte de glucosa por la insulina. 

Diabetes

La diabetes mellitus (DM) es una condición metabólica que se caracteriza por la presencia crónica de hiperglucemia, acompañada de cambios en el metabolismo de carbohidratos, proteínas y lípidos. Las causas subyacentes y los factores desencadenantes de la DM pueden variar ampliamente, pero inevitablemente resultan en alteraciones en la secreción de insulina, en la acción de esta hormona, o ambas, en algún momento de su evolución (1,19). Existen varios tipos de diabetes y otras categorías de intolerancia a la glucosa Tabla 1.

Tabla 1. Clasificación de la diabetes mellitus y sus principales características. 

MODY

La diabetes del adulto de inicio juvenil, comprende un conjunto de alteraciones que se desencadenan por cambios genéticos que afectan la función normal y el crecimiento de las células beta del páncreas. Estos cambios incluyen mutaciones en genes que regulan los niveles de glucosa en sangre, así como en el propio gen de la insulina (5,24).

Epidemiología

En América, cerca de 62 millones de personas (422 millones a nivel mundial) padecen diabetes, principalmente en países de ingresos bajos y medianos, y está directamente vinculada a unas 244,084 muertes anuales (1.5 millones en todo el mundo). En 2019, la diabetes fue la causa de 284,049 muertes, cuyo 44 % ocurrieron antes de los 70 años. A nivel mundial, entre 2000 y 2016, las tasas de mortalidad prematura (antes de los 70 años) debidas a la diabetes aumentaron un 5 % (25,26).

En Ecuador, la diabetes mellitus (DM) ocasionó un total de 5,064 fallecimientos en el año 2015, convirtiéndose en la segunda causa de muerte en general. Además, se posicionó como la principal causa de mortalidad en mujeres y la tercera en hombres. Según los datos de la Encuesta Nacional de Salud y Nutrición (ENSANUT) realizada en el año 2012, se reportó una prevalencia de diabetes mellitus del 2,7 % en Ecuador, en la población de edades comprendidas entre los 10 y 60 años. Esta cifra muestra un aumento progresivo, y se estima que aproximadamente uno de cada diez ecuatorianos padece diabetes mellitus (27,28).

La MODY se encuentra en todo el mundo, pero su frecuencia exacta aún no se conoce con certeza, se observa en aproximadamente el 1 % al 2 % de todos los pacientes con diabetes y se calcula que varía entre el 1,1 % y el 6,5 % en la población pediátrica con diabetes, y esta variabilidad geográfica puede deberse a diferentes criterios utilizados para la detección de los casos. Varios estudios europeos han estimado que MODY representa menos del 1 % al 2,4 % de los casos de diabetes en niños, aunque estas estimaciones se basan en gran medida en diagnósticos clínicos en lugar de genéticos. Aproximadamente, entre el 50 % y el 90 % de los casos de MODY se diagnostican de manera incorrecta como diabetes tipo 1 o tipo 2 (10,29).

Mecanismo molecular implicado en la MODY

La MODY se asocia con las mutaciones en un conjunto de genes que codifican reguladores transcripcionales de las células ß pancreáticas. Algunos de los genes asociados con la MODY incluyen HNF1A, HNF4A, HNF1B, GCK y otros. Estas mutaciones afectan la producción de insulina, lo que puede provocar desequilibrios en la regulación de glucosa en sangre. La glucosa es transportada por la proteína GLUT-2 y la enzima glucocinasa (MODY 2) cataliza su conversión a glucosa-6-fosfato, actuando como el sensor de glucosa. La generación de ATP por el glucólisis y el ciclo de Krebs inhibe los canales de potasio sensibles al ATP, despolariza la membrana, activa los canales de calcio dependientes de voltaje, la entrada de calcio extracelular y la movilización de calcio de las reservas intracelulares, liberando insulina de los gránulos secretores. Las mutaciones en el gen de la glucocinasa reducen su actividad, disminuyendo la fosforilación de la glucosa y la liberación de insulina estimulada. Los factores de transcripción asociados a MODY (HNF-4a, HNF-1a, IPF-1, HNF-1b, NeuroD1, BETA2) funcionan en el núcleo de la célula y regulan la transcripción del gen de la insulina y otros relacionados con el transporte y metabolismo de la glucosa en las células beta (30-32) Figura 2.

Figura 2. Representación esquemática de la célula beta pancreática y genes implicados en la diabetes del adulto joven (MODY) 

Los métodos moleculares para el diagnóstico de MODY se introdujeron después de la década de 1990. Se han informado mutaciones asociadas a MODY en al menos 14 genes diferentes, caracterizando 14 tipos de diabetes MODY con sus respectivas características clínicas y base molecular (30-32). Tabla 2.

Tabla 2. Clasificación de la diabetes mellitus y sus principales características. 

Pruebas de diagnóstico en el laboratorio

La MODY suele ser asintomática en la infancia y se manifiesta con glucemias en ayunas ligeramente elevadas. En la mayoría de los casos pediátricos el diagnóstico es incidental y se realiza durante un examen de rutina o un análisis prospectivo debido a antecedentes familiares de diabetes. En adultos, la MODY puede permanecer clínicamente silenciosa durante mucho tiempo o indefinidamente, siendo identificada en circunstancias similares a los casos infantiles, especialmente en familiares con sospecha de MODY (41,42).

Las pruebas de diagnóstico para la MODY incluyen la medición de glucosa en sangre en ayunas, péptido C, hemoglobina glicosilada (HbA1c) y varios anticuerpos contra células de los islotes (GADA, IA-2A y ZnT8). Se sugiere agregar una prueba adicional de anticuerpos contra la insulina (IAA) (43,44).

Existen herramientas adicionales, como la calculadora MODY y la puntuación de riesgo genético, proporcionan estimaciones de probabilidad basadas en características clínicas y genéticas. Se recomienda realizar pruebas genéticas si la probabilidad posterior a la prueba es superior al 25%(45). Diversos biomarcadores están siendo investigados para identificar individuos que requieran una mayor exploración y facilitar el cribado de la diabetes MODY (46). Entre estos biomarcadores se encuentran:

• Proteína C reactiva de alta sensibilidad (hsCRP): Es considerado un marcador potencial para distinguir MODY-3, debido a que se observan niveles hsCRP más bajos en pacientes con mutaciones HNF1A (47).

Péptido C: Refleja la producción endógena de insulina y se mantiene en pacientes con MODY. La relación entre el péptido C/creatinina urinaria (UCPCR) y los niveles de péptido C en ayunas puede diferenciar a los pacientes con MODY de los de diabetes tipo 1 (48,49).

Apolipoproteína-M (ApoM): En varios estudios se ha podido observar niveles disminuidos en individuos con HNF1A-MODY en comparación con diabetes tipo 1, sin embargo, no es útil para diferenciar de pacientes con diabetes tipo 2 (50).

Cistatina-C: Marcador de la tasa de filtración glomerular (TFG) con concentraciones más bajas en HNF1A-MODY (51).

Factores de complemento 5 (C5) y 8 (C8): Pacientes con HNF4A y HNF1A-MODY muestran niveles reducidos de C5 y C8 en comparación con la diabetes tipo 2 (46,52).

Transtiretina (TTR): Niveles disminuidos en pacientes con HNF4A-MODY, pero no en aquellos con mutaciones HNF1A (46).

HDL-colesterol: Niveles disminuidos en diabetes tipo 2 en comparación con la diabetes MODY (53).

Pruebas genéticas y moleculares

Se han identificado más de 30 genes asociados con la diabetes monogénica, y las pruebas genéticas son esenciales para un diagnóstico adecuado. Aunque la secuenciación de Sanger se considera el estándar de oro, la tecnología de secuenciación de próxima generación (NGS) ha mejorado significativamente las pruebas genéticas. La extracción de ADN de los linfocitos de sangre periférica y la amplificación mediante PCR son pasos comunes en estas pruebas, y se utilizan técnicas como la electroforesis y la secuenciación para detectar mutaciones (54,55).

Para este estudio, se requiere la extracción de ADN de los linfocitos de sangre periférica, y su amplificación mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) con cebadores específicos diseñados para cada exón del gen correspondiente. Después de la amplificación, se utiliza comúnmente la técnica de polimorfismos conformacional monocatenario, debido a la diversidad de mutaciones. Esta técnica implica la electroforesis en gel de poliacrilamida, en la que los fragmentos genómicos con alteraciones migran de manera diferente que aquellos sin cambios. Las bandas anormales son secuenciadas para confirmar la presencia de mutaciones y determinar la naturaleza específica de la mutación o polimorfismo. Una vez detectada la mutación en un paciente inicial, se recomienda estudios similares con otros miembros de la familia (56,57).

Hoy en día, la secuenciación de nueva generación (NGS) permite el análisis de un mayor número de genes a un menor costo por gen, reemplazando otros métodos como la secuenciación Sanger de un solo gen. Sin embargo, sigue siendo un método relativamente costoso. Para pacientes con evidencia de MODY, es viable realizar pruebas genéticas que incluyan múltiples enfoques, ya sea utilizando un panel monogénico enfocado a genes específicos, priorizando genes como HNF1A, HNF4A y GCK o un panel multigénico en serie, que incluye 14 genes conocidos, lo que resulta más rentable al dirigirse a varios genes simultáneamente y evitar pruebas innecesarias (36).

En caso de que los síntomas del paciente no sean claros, adicionalmente se recomienda realizar un estudio genómico completo, como el análisis de microarrays cromosómicos o la secuenciación del exoma. Este análisis no requiere la selección previa de genes y tiene ventajas sobre la secuenciación dirigida a genes al detectar genes MODY más allá de su alcance (58,59).

Uno de los desafíos en este campo es interpretar la variación genérica causante de MODY. Para ello, existen bases de datos como GnomAD, ClinVar y HGMD, que brindan información sobre las frecuencias alélicas en diferentes poblaciones y facilitan la interpretación clínica de variantes genéticas relacionadas con MODY. La interpretación correcta de estas variantes es esencial para un diagnóstico preciso, orientación terapéutica, asesoramiento genético y predicción de la progresión de la enfermedad, así como de complicaciones a largo plazo (12).

CONCLUSIÓN

La MODY representa un reto diagnóstico debido a sus características biológicas y moleculares específicas. A pesar de existir ciertos criterios definidos para guiar el diagnostico, la falta de biomarcadores no genéticos precisos, el coste de las pruebas moleculares y el acceso condicionado a instalaciones especializadas, son desafíos no resueltos en la práctica clínica. Con el avance de la investigación, abordar estas limitaciones será esencial para mejorar la eficiencia y disponibilidad del diagnóstico de MODY, ofreciendo así una atención más personalizada y eficaz a los pacientes afectados.

Para ello se recomienda revisar y actualizar los criterios diagnósticos para MODY, considerando nuevos biomarcadores moleculares y hallazgos clínicos relevantes, emplear paneles genéticos de alta resolución para la detección de variantes genéticas asociadas con MODY, proporcionar educación y capacitación sobre MODY a profesionales de la salud para aumentar la conciencia sobre esta forma de diabetes y mejorar su diagnóstico. También es importante, desarrollar algoritmos de diagnóstico basados en combinaciones de datos clínicos y genéticos para ayudar en la identificación de pacientes con MODY. Estos algoritmos podrían integrar información como la edad de inicio, antecedentes familiares, resultados de pruebas de laboratorio y datos genéticos para mejorar la precisión diagnóstica. Finalmente, fomentar la investigación continua sobre MODY para identificar nuevas variantes genéticas, comprender mejor los mecanismos subyacentes de la enfermedad y desarrollar nuevas estrategias terapéuticas.