INTRODUCCIÓN

La anemia por deficiencia de hierro (IDA) aparece en todas las edades sin excepción, pero los niños, adolescentes y mujeres en edad fértil, se encuentran dentro del grupo más afectado (¹). También se la reconoce como una afección clínica que puede afectar a pacientes que acuden a diversas especialidades médicas y quirúrgicas, especialmente a aquellos con enfermedades crónicas y ancianos (²). La IDA se produce cuando la ingesta de hierro en el humano es inferior a su excreción, de esta manera se produce un balance de hierro negativo en el organismo (³). También están incluidos el embarazo, la pérdida de sangre, la enfermedad renal, el sangrado menstrual abundante, la enfermedad inflamatoria intestinal, la cirugía bariátrica o trastornos genéticos extremadamente raros (⁴).

La anemia es un importante problema de salud pública en el mundo, pero varía según el país, de 1990 a 2019 los índices incrementaron, particularmente en los países menos desarrollados (⁵). La IDA es la deficiencia de micronutrientes más común que afecta a casi un tercio de la población y es la principal causa de anemia en todo el mundo (⁶). A pesar de la naturaleza multifactorial de la enfermedad, la deficiencia de hierro en la dieta sigue siendo la principal causa de anemia en todas las regiones (⁵). Se observó una incidencia de anemia fue más baja en los Estados Unidos y Canadá de entre 4.5% a 18.0% (⁷). En Asia Central 64.7%, Asia del Sur 54.8%, América Latina 62.3%, África 45,6 % al 71,9 %, una proporción muy alta de la carga de anemia fue causada por IDA (⁶). Se estima que 1.24 mil millones de personas experimentan IDA en los últimos 10 años, aunque con grandes variaciones de los países de ingresos bajos a los de ingresos altos (⁶,⁸). Según el Global Burden of Disease Study la IDA es una de las 5 principales causas de años vividos con discapacidad siendo más frecuente en mujeres (⁹).

Datos recientes de la Organización Mundial de la Salud (OMS) sugieren que la anemia afecta a alrededor de 800 millones de niños y mujeres, siendo la IDA la más común (¹⁰). La reducción de la anemia es una prioridad clave de la Asamblea Mundial de la Salud Nutrición global Objetivos para 2025 y de los objetivos de desarrollo sostenible (¹¹). La IDA se asocia con resultados de desarrollo cognitivo y motor deficientes en niños, puede causar fatiga y baja productividad (12). Además, varias enfermedades crónicas se relacionan con IDA, en particular, la enfermedad renal crónica, la insuficiencia cardíaca crónica, el cáncer y la enfermedad inflamatoria intestinal (¹⁰). Por tanto, es necesario un diagnóstico precoz para evitar las secuelas asociadas, esto solo se puede lograr con una mayor conciencia de la prevalencia y las causas de la IDA (¹³).

Entre los parámetros tradicionalmente utilizados para evaluar la IDA se encuentran el hierro soluble en sangre, el hierro en almacenamiento de ferritina y la saturación de transferrina (¹⁴). Sin embargo, estos parámetros se ven afectados por ciertas condiciones y no es fácil evaluarlos, especialmente durante una reacción de fase aguda y en presencia de anemia por enfermedades crónicas (ACD) (¹⁵). Factores como la inflación, malignidad, enfermedades hepáticas y el consumo de alcohol aumentan independientemente del hierro (¹⁶). Por otro lado, debido a la vida útil de los glóbulos rojos (120 días), estos parámetros tienen un gran retraso en su respuesta (15). Por ello la Hemoglobina Reticulocitaria (CHr) proporciona una evaluación en tiempo real del estado del hierro y caracteriza la síntesis de la hemoglobina (¹⁷).

La hemoglobina de reticulocitos medida como Chr o RET-He, nombres patentados de los fabricantes de analizadores de hematología Siemens Healthineers (Erlangen, Alemania) y Sysmex (Kobe, Japón), respectivamente (18,19).

Por lo tanto, una medición de la CHr refleja el metabolismo real del hierro de la eritropoyesis y permite evaluar la calidad de las células (²⁰). Los cambios en el estado de hierro de la eritropoyesis pueden así detectarse mucho antes que, determinando únicamente el contenido de hemoglobina de los eritrocitos maduros (¹⁷). De esta manera, es muy importante usarlo de forma rutinaria para el prediagnóstico de IDA, ya que el CHr es un mejor biomarcador que las pruebas tradicionales para determinar IDA (²¹). Los avances del hemograma automatizado han permitido el mejoramiento en el desempeño analítico de esta prueba, sino la inclusión de nuevos parámetros con importancia clínica, como lo es la Chr (¹⁹).

Diversas investigaciones previas han sugerido que la Chr podría detectar depleción de hierro de manera más temprana que otros marcadores, permitiendo un diagnóstico oportuno de casos leves o moderados de IDA (21,22). No obstante, se requiere una evaluación integral y sistemática de la evidencia disponible para confirmar la utilidad clínica de la Chr como prueba diagnóstica en etapas iniciales.

El incremento en los casos de anemias ha generado el interés de este estudio el cual tiene como propósito de evaluar la Chr en el diagnóstico precoz de la IDA. Los resultados de este estudio aportarán a establecer el valor potencial de este nuevo marcador dentro de la práctica clínica.

METODOLOGÍA

Se realizó una revisión sistemática en una búsqueda en las bases de datos PubMed, Scielo, Researchgate, Base, Cochrane Library y DOAJ. Se utilizaron los términos "reticulocyte hemoglobin" AND "iron deficiency anemia" OR "iron deficiency" sin límites de fecha inicial. Los criterios de inclusión fueron: a) La CHr utilizada como biomarcador en el diagnóstico de la IDA; b) cohortes prospectivas/retrospectivos, de casos y controles; c) Artículos publicados en inglés desde el 2018 hasta 2023.

Los criterios de exclusión fueron: d) artículos repetidos, revisiones, informes de casos, opiniones de expertos, cartas, editoriales, estudios en animales, y estudios sin grupo control; e) estudios donde Chr no está relacionada con deficiencia de hierro, sin datos disponibles, y sobre resultados diferentes a medias y desviaciones estándar; y f) artículos en idiomas diferentes al inglés y estudios con grupos de pacientes crónicos con anemia por deficiencia de hierro.

Figura 1 Flujograma para la identificación de bases de datos y registros bajo el protocolo PRISMA 

Se siguió un proceso de selección basado en el diagrama de flujo PRISMA (²³). Se aplicó la Identificación de 6786, se tamizaron con los términos de búsqueda un total de 567, Mediante los criterios de inclusión y exclusión se seleccionó un total de 24 artículos (Figura 1).

Los datos extraídos incluyeron características de los participantes, pruebas diagnósticas utilizadas, valores de sensibilidad, especificidad, medidas de rendimiento diagnóstico de la Chr (Tabla 1). En cuanto a la evaluación de calidad metodológica fue mediante la escala de sesgo cochrane risk of bias tool, se establecieron los domidios: Selección de la muestra, diseño del estudio, recopilación de datos, análisis estadístico, reporte de resultados, aplicabilidad de la prueba (Figura 2).

Figura 2 Escala de sesgo cochrane risk of bias tool. 

Para el metaanálisis cuantitativo se utilizó el software RevMan 5.4.1 Inicialmente se evaluó la heterogeneidad mediante el estadístico I2, dada la presencia de heterogeneidad considerable entre los estudios, se optó por utilizar un modelo de efectos aleatorios en el metaanálisis modelo de efectos aleatorios permitió incorporar la variabilidad entre estudios en la estimación, proporcionando intervalos de confianza más amplios.

Se estimaron los intervalos de confianza al 95% para la diferencia de medias de la Chr entre grupos y se realizó la prueba Z para evaluar la significación estadística (p<0.05). La heterogeneidad se cuantificó con la prueba I2. Se generó un gráfico de forest plot incluyendo estudios con grupos control y con anemia por deficiencia de hierro.

DESARROLLO Y DISCUSIÓN

La presente revisión sistemática resume los hallazgos de la tabla 1 que incluyen 24 estudios que evaluaron el desempeño diagnóstico de la Chr para la detección de anemia por deficiencia de hierro, con un diseño retrospectivo o prospectivos, en poblaciones de adultos (14 estudios) y mujeres embarazadas, niños y recién nacidos (10 estudios); los tamaños muestrales variaron entre 50 a 1239 participantes y se emplearon diversos equipos hematológicos para la medición de Chr, siendo los más frecuentes Sysmex (13 estudios) y Advia (4 estudios), evaluando parámetros como hemoglobina, volumen corpuscular medio, ferritina sérica, saturación de transferrina e hierro sérico. La sensibilidad de la Chr para el diagnóstico de IDA presentó un amplio rango entre 33,8% y 100%, con la mayoría de estudios reportando valores ≥90%, mientras que la especificidad varió entre 50,4% y 100%, con la mayoría ≥80%.

Los estudios incluyeron tanto participantes sanos como pacientes con diversas condiciones, para evaluar el desempeño de la Chr en el diagnóstico de IDA. Varios incluyeron adultos con diferentes condiciones, como: enfermedad renal crónica (2 estudios), talasemia, hipotiroidismo, anemia inflamatoria, colitis ulcerativa de (1 estudio

cada uno), mujeres embarazadas, donantes de sangre, pacientes en hemodiálisis y mujeres gestantes.

La evidencia en estas poblaciones es útil para determinar la utilidad del biomarcador, cuando la detección de IDA puede ser más compleja por la comorbilidad e incluso donde un diagnóstico certero es esencial.

Es importante mencionar que, para la identificación de los pacientes con IDA se realizó principalmente a través de la medición de hemoglobina eritrocitaria. Niveles bajos de este parámetro fueron utilizados como criterio diagnóstico inicial en los grupos de casos, previo a la evaluación de la Chr. Por lo tanto, la selección de estos pacientes se fundamentó en primera instancia en la detección de anemia por deficiencia de hierro mediante mediciones de hemoglobina eritrocitaria, para luego analizar el desempeño de la Chr (Tabla1).

Tabla 1 Características generales de los estudios incluidos. 

* IDA, Anemia por deficiencia de hierro; ERC, Enfermedad renal crónica; ACDC, Anemia de enfermedad crónica; ID, Insuficiencia de hierro; Hb, Hemoglobina; VCM, Volumen corpuscular medio; MCHC, Concentración de hemoglobina corpuscular media; Chr, Hemoglobina reticulocitaria; AI, Anemia inflamatoria; RT-He, Reticulocyte hemoglobin equivalent; UCIN, Unidad de cuidados intensivos neonatales; P.C.R, Proteína C reactiva; Tsat%, Saturación de transferrina; Fe, Hierro sérico.

Sin embargo, mediante un metaanálisis de estos mismos estudios, agrupando los datos de sensibilidad y especificidad individuales, al agruparlas fueron de 90% y 89.5% respectivamente, consideradas altas. Es fundamental resaltar que el área bajo la curva ROC (AUC-ROC) obtenida para la Chr es de 0.90.

Figura 3 Desempeño de la Chr en el diagnóstico de IDA (A) Sensibilidad agrupada, (B) Especificidad agrupada, (C) Curva ROC. 

Este valor al estar muy cercano a 1, enfatiza de manera significativa la excepcional capacidad de la Chr para el diagnóstico de la IDA. Los valores de AUC-ROC próximos a 1 indican una habilidad sobresaliente para distinguir entre pacientes con y sin la condición evaluada (Figura 3).

En cuanto a la diferencia entre los grupos, específicamente, la Chr mostró una diferencia de medias (-2.88; IC 95%: -3.36 a -2.40) entre los grupos de individuos con y sin IDA en los estudios incluidos. Se observó heterogeneidad estadísticamente significativa entre los estudios incluidos para la Chr (I2=95%; p<0,00001) Estos resultados refuerzan la confianza en la capacidad de la Chr para detectar alteraciones tempranas en las eritropoyesis asociadas a la deficiencia de hierro, lo que puede resultar fundamental para un diagnóstico de la IDA. Así, la determinación de Chr permite detectar de forma más temprana las alteraciones en las eritropoyesis asociadas a deficiencia de hierro, en etapas iniciales donde otros marcadores aún no se alteran. Por tanto, la incorporación de la Chr optimizaría la detección oportuna de IDA (Figura 4).

Figura 4 Forest plot de diferencias de grupos de la chr en el diagnóstico de IDA 

DISCUSIÓN

Esta revisión sistemática se estableció para la Chr en diagnóstico de IDA una sensibilidad agrupada de 90% y una especificidad agrupada de 80.5% estos datos son comparable a lo reportado por Kılıç et al (²¹) donde sostienen una sensibilidad y especificidad agrupadas de 91.8% y 89.53% respectivamente, en cuanto a la diferencia de medias agrupadas de nuestro estudio fue de -2,88 entre grupos con y sin anemia por deficiencia de hierro, en el estudio por Kılıç et al fue de -2,84 resaltando así su capacidad para distinguir entre sujetos con y sin IDA.

Al igual que en nuestro estudio el de Kılıç et al, se observó una heterogeneidad sustancial entre estudios incluidos sobre la Chr (I2=97%). Esta inconsistencia en los resultados podría deberse a diferencias en las características de las poblaciones y en las metodologías empleadas para la medición de la Chr en cada investigación. Se necesitan más estudios para determinar la utilidad de este marcador en distintos grupos poblacionales.

En cuanto a diferencias por grupos etarios, la revisión sistemática de Powers et al (¹⁶) evidenció que la Chr permite detectar deficiencia de hierro de manera más temprana que otros marcadores en niños. Sin embargo, Joosten et al (⁴⁸) concluyeron que no hay suficiente evidencia de la superioridad de la Chr en adultos mayores, requiriéndose más investigaciones en este grupo poblacional.

La evidencia actual respalda la incorporación de la Chr en la evaluación de pacientes con sospecha de IDA. Si bien se requiere más investigación para determinar su desempeño comparativo con otros marcadores, la medición de Chr podría optimizar la detección oportuna de eficiencia de hierro y mejorar los resultados clínicos.

CONCLUSIONES

Los resultados de esta revisión sistemática indican que la Chr presenta una elevada sensibilidad y especificidad con una diferencia de medias significativa que demuestra su utilidad como una prueba detección oportuna de deficiencia de hierro. Por lo tanto, dada la evidencia disponible, se recomienda incorporar de forma rutinaria la Chr en la práctica clínica para la evaluación de pacientes con sospecha de esta condición, ya que su implementación podría mejorar y acelerar el diagnóstico permitiendo la identificación precoz de casos leves o moderados.

Se necesitan más investigaciones estandarizadas para establecer puntos de corte adecuados en diferentes grupos poblacionales. Se estima realizar futuros estudios que comparen directamente la Chr con diversos grupos etarios y según condiciones que potencialmente alteren los parámetros hematológicos.

Conflicto de Intereses. Ninguno declarado por los Autores

Financiamiento. Ninguna declarada por los autores.

Agradecimientos. Facultad de posgrado de la Universidad Técnica de Manabí.