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INTRODUCCIÓN
La alteración en la bacteria Clostridioides difficile, la cual se encarga de mantener en estado saludable al colon, es anaerobia, grampositiva, productora de toxinas y formadora de esporas (1), bacteria también conocida como (Clostridium) o C. difficile, es considera la principal causa de diarrea asociada a antibióticos, colitis pseudomembranosa y megacolon tóxico (2). La infección por C. difficile (ICD) ha sido reconocida como una de las principales causas de infecciones asociadas a la atención médica y una amenaza significativa para la salud pública en todo el mundo (2). Aparte de carga económica mundial que impone la ICD, la tasa de incidencia de esta infección oscila entre 1,1 y 631,8 por 100000 habitantes por año en todo el mundo (3). Por otro lado, la complicación más frecuente de la ICD es la recurrencia, misma que ocurre del 20-30% después de una infección inicial y puede llegar hasta el 60% después de tres o más episodios (4). Se ha descrito una incidencia de hasta el 45% de recurrencia de ICD después del tratamiento con antibióticos (5).
Las estrategias de tratamiento actuales de la ICD aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés), se dirigen a la toxina o a las bacterias productoras de toxinas, pero no abordan la interrupción del microbioma, que es clave para la patogenia de la CDI recurrente (6). Es decir, las opciones de tratamiento para la ICD recurrente siguen siendo limitadas. Una gran paradoja del manejo de la ICD recurrente es el uso de agentes antibióticos para tratar una infección asociada a antibióticos, dando como resultado una alteración prolongada de la microbiota intestinal y por lo tanto, de la recurrencia de la infección; entonces, es el círculo vicioso de la disbiosis intestinal lo que causa la recurrencia de la ICD (7).
Por ello, se dice que el manejo clínico de la recurrencia de la ICD es un desafío, sin embargo, se tiene claro que la piedra angular del manejo de la ICD recurrente para prevenir futuros episodios es la terapia de restauración de la microbiota intestinal (8). Por lo que desde el año 2018, la guía de práctica clínica para la ICD de la Infectious Diseases Society of America (IDSA) y Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA), recomendaron el FMT para la ICD recurrente múltiple (9). A pesar de no estar aprobada por la FDA se está usando ampliamente para controlar la ICD recurrente, demostrando tasas de éxito de hasta el 90% para prevenir la ICD recurrente en comparación con el 40% con tratamiento antibiótico (8). No obstante, en el contexto latinoamericano, esta terapia solo ha sido realizada en Argentina, México y Chile (10,11).
Ahora bien, dada la carga actual y futura esperada de la recurrencia de la ICD para los sistemas de atención médica, así como el desafío que presenta su tratamiento, dicho tratamiento suele producir implicaciones médicas amplias, ya que, el comprender la eficacia y sobre todo la seguridad determinada por la presencia de eventos adversos de esta nueva terapia que cada vez se utiliza con más frecuencia en la práctica clínica, es fundamental para guiar las decisiones clínicas y mejorar las recomendaciones futuras para el FMT en el manejo de pacientes con ICD recurrente, para combatir la difícil amenaza que es la ICD recurrente, particularmente, buscando minimizar la carga de esta enfermedad en los pacientes, médicos y sistema de salud.
El propósito principal de la presente investigación bibliográfica es identificar si el tratamiento que se estudia en el artículo es o no el ideal para tratar la infección causada por Clostridiodes difficile producida luego de una alteración bacteriana en un individuo, además del objetivo principal de la investigación de determinar la eficacia y seguridad del trasplante de microbiota fecal para el tratamiento de la infección recurrente por Clostridioides difficile.
METODOLOGÍA
Para la elaboración de esta revisión narrativa de literatura científica, se realizó una búsqueda de artículos originales y metaanálisis en las bases de datos electrónicas tales como PubMed y Cochrane Library mediante los Descriptores en Ciencias de la Salud (DeCS) y Medical Subject Headings (MeSH): Clostridioides difficile, Clostridium difficile, recurrencia/recurrence, trasplante de microbiota fecal/fecal microbiota transplantation, eficacia/efficacy, seguridad/safety, eventos adversos/adverse events; identificados tras la formulación de la pregunta PICO; para combinar éstas palabras se usaron los operadores booleanos “AND/Y”, “OR/O”.
Se incluyeron artículos en idioma tanto inglés como español, publicados desde enero del 2017 hasta octubre de 2022, los cuales fueron seleccionados en base a los criterios de selección de búsqueda de información y selección de estudios, y a nivel de evidencia que estos presentaban. Los criterios de inclusión fueron artículos publicados en los últimos 5 años, en idioma inglés y español, tales como ensayos clínicos controlados aleatorizados, estudios retrospectivos, estudios prospectivos, reporte de casos, revisiones sistemáticas y metaanálisis. Se excluyeron artículos incompletos y artículos de trasplante de microbiota fecal para el tratamiento de otras patologías.
Se realizó la búsqueda de información empleando los términos antes mencionados junto con los operadores booleanos en las bases de datos descritas: en PubMed se identificaron 24 artículos y en Cochrane Library 38 artículos, obteniendo un total de 62 estudios; de los cuales se eliminaron 18 artículos duplicados. Luego de aplicar los criterios de inclusión y exclusión a los 44 estudios, se seleccionaron finalmente 8 artículos para la extracción y análisis de datos en esta revisión.
DESARROLLO Y DISCUSIÓN
La recurrencia de la ICD es definida por una prueba positiva confirmatoria (prueba de amplificación de ácido nucleico (NAAT) o inmunoensayo enzimático (EIA)) dentro de las ocho semanas siguientes al episodio previo, teniendo en cuenta que el cuadro clínico del episodio previo se haya resulto tras completar el tratamiento inicial. Sin embargo, este concepto varía entre estudios, por lo que el promedio se ha dejado entre las 4 a 12 semanas (12).
Factores de riesgo para la recurrencia de la infección por C. difficile
Cabe resaltar que la identificación de los factores de riesgo de la recurrencia de la ICD es importante tanto para la detección temprana y tratamiento, como para su prevención (13). Estos incluyen, el uso de antibióticos de amplio espectro como clindamicina, cefalosporinas de segunda generación y posteriores, carbapenémicos y fluoroquinolonas, especialmente por vía oral (14).
También se incluye la edad avanzada, puesto que se ha determinado que en los adultos mayores hay una disminución en la diversidad del microbioma intestinal (15). La hospitalización en los últimos 6 meses también aumenta el riesgo de colonización y recurrencia de la infección en un 2,18 (16).
Por otro lado, un estudio concluyó que el uso de los medicamentos supresores de ácido durante el tratamiento de ICD en pacientes hospitalizados se asoció con un aumento del 64% en la recurrencia de la infección, especialmente con el uso de inhidores de la bomba de protones (17).
El uso de corticosterioides también aumenta el riesgo de colonización por C. difficile en adultos hospitalizados (OR: 1,58; p = 0,006) (16). Los estudios reportan que se han observado mayores tasas de recurrencia entre pacientes infectados con la cepa hipervirulenta de C. difficile NAP1/BI/027; puesto que, esta cepa es capaz de producir una mayor cantidad de toxinas A y B que otras cepas de C. difficile (13).
Recomendaciones del trasplante de microbiota fecal para el tratamiento de la infección recurrente por C. difficile
De acuerdo a las directrices clínicas del Colegio Americano de Gastroenterología (ACG, por sus siglas en inglés) publicadas en 2021, se recomienda que los pacientes que padezcan su segunda o más recurrencias de ICD puedan ser tratados con el FMT a fin de prevenir más recurrencias (18). También se recomienda que el tratamiento se administre mediante colonoscopia o cápsulas; y se sugiere la administración por enema si no están disponibles los métodos anteriores (18).
Finalmente, se sugiere repetir el procedimiento en aquellos pacientes que experimenten una recurrencia de ICD dentro de las ocho semanas tras el primer FMT (18). Por el contrario, no se conoce ninguna contraindicación absoluta para el FMT según la evidencia clínica actual (19).
A continuación, en la Tabla 1 se detalla los principales hallazgos sobre la eficacia y la seguridad definida presentación de eventos adversos del FMT para la recurrencia de la infección por C. difficile.
Eficacia del trasplante de microbiota fecal
La eficacia está determinada por la resolución de la diarrea (<3 evacuaciones intestinales sueltas en < 24 horas) u otros síntomas relacionados, prueba de toxina fecal negativa, la no necesidad adicional de antibióticos y la no recurrencia de la ICD dentro de las 8 semanas desde el primer FMT (28).
Varios estudios respaldan la eficacia del FMT para el tratamiento de la recurrencia de ICD, por ejemplo, un ensayo clínico aleatorizado (29) que comparó el efecto del FMT con el régimen estándar de vancomicina para pacientes con ICD recurrente, reveló una eficacia del 90 % (18/20) en el grupo de FMT en comparación con una eficacia de apenas el 26 % (5/19) en el grupo de vancomicina (p < 0,0001).
La evidencia de alta calidad hace hincapié que su efecto puede variar de acuerdo al número de administraciones. Por ejemplo, en el estudio de Kao et al., (30) reportó una eficacia del 96,2 % tras una única infusión de microbiota fecal. Sin embargo, tras un segundo procedimiento de FMT la eficacia puede aumentar hasta un 96,7 % (20). Mientras que, después de una tercera infusión de microbiota fecal, la eficacia puede llegar al 100 % (20).
Por otra parte, dos estudios (21,31) hicieron un seguimiento 6 meses después del tratamiento y reportaron una eficacia similar 85,5 % vs 86 %; demostrando que el FTM es un tratamiento eficaz incluso a largo plazo. Cabe señalar que el uso de los antibióticos fue el único factor de riesgo que afectó significativamente la durabilidad del FMT (índice de riesgo, 0,27; P < 0,001) (32).
Seguridad del trasplante de microbiota fecal
El FMT es un tratamiento seguro incluso en pacientes ancianos y debilitados, con eventos adversos mínimos, como lo reportó tanto Friedman-Korn et al., (24) como Hassoun et al., (33) donde se observó molestias gastrointestinales leves y autolimitadas, como diarrea, distensión abdominal, estreñimiento, náuseas y vómitos.
Por otra parte, una de las mayores preocupaciones acerca de la seguridad de este tratamiento suele ser las infecciones. Pues, en 2019, un estudio informó dos casos de infecciones invasivas por Escherichia coli productora de betalactamasas de espectro extendido (BLEE) después de un FMT de un solo donante; los dos pacientes estaban inmunocomprometidos y lamentablemente uno de ellos murió (34). Del mismo modo, en 2020, un estudio informó la transmisión de Escherichia coli productora de toxina Shiga (STEC), en siete pacientes que recibieron FMT de un donante de heces que estaba colonizado por STEC; de los cuales 6 fueron clasificados como graves, incluso, la FDA emitió una alerta de seguridad (35).
No obstante, la revisión sistemática de Wang et al., (36) demuestra que las complicaciones infecciosas después del FMT son extremadamente raras, ya que, ocurrieron en solo el 2,5 % de más de 1000 pacientes tratados. Incluso los pacientes adultos y pediátricos inmunocomprometidos de alto riesgo, con afecciones como VIH/SIDA, trasplante de órganos sólidos, condición oncológica, terapia inmunosupresora para la enfermedad inflamatoria intestinal, y otras condiciones médicas/medicamentos, al parecer, tienen bajo riesgo de contraer una infección relacionada con el FMT (37).
Otra preocupación del FMT es que desencadena o contribuye al aumento de peso, esta hipótesis se basa en los modelos de animales que demuestran que una microbiota obesa puede transmitirse (38). No obstante, tanto Saffouri et al., (39) como Fischer et al., (40) demostraron que el índice de masa corporal (IMC) del donante no afecta el IMC del receptor de FMT, sino que, recalcan que el aumento de peso que se dio posterior al FTM, se relacionó con la recuperación del peso perdido durante la enfermedad diarreica y no más allá del IMC anterior a la ICD. Por otra parte, Khoruts et al., (41) reportaron la exacerbación de la enfermedad inflamatoria intestinal en más del 25% de los pacientes que se sometieron a FMT.
Ahora bien, para Kelly et al., (42) en cuanto a la seguridad a largo plazo, las condiciones médicas que pueden transmitirse incluyen a la diabetes mellitus, dislipidemia y enfermedad tiroidea, aterosclerosis, enfermedad del hígado graso no alcohólico, cáncer de colon, asma y autismo. Por ello, la evidencia sugiere tener precaución con respecto a las posibles consecuencias a largo plazo del FMT, ya que la lista de enfermedades asociadas con el microbioma es cada vez mayor (43). Por lo tanto, la manipulación del microbioma intestinal, especialmente con el reemplazo total a través del FMT, podría tener un sinnúmero de consecuencias que solo pueden ser identificadas tras el hecho (44). Es así que se recomienda una vigilancia continua para definir los beneficios y riesgos del FMT en diferentes poblaciones de pacientes.
CONCLUSIÓN
En conclusión, el FMT se está convirtiendo en una opción terapéutica revolucionaria para la recurrencia de la ICD. Es una intervención con altamente eficaz, con tasas de curación clínica de hasta el 100 %. Adicionalmente, tiene un excelente perfil de seguridad a corto plazo, pues, los eventos adversos suelen ser molestias gastroabdominales leves como diarrea, estreñimiento, náuseas, vómitos, eructos y dolor abdominal; los eventos adversos graves son infrecuentes e incluyen infecciones, hospitalización y consecuencias relacionadas con el procedimiento como la neumonía por aspiración del material. Sin embargo, las preocupaciones a largo plazo relacionadas con la seguridad y los riesgos potenciales del FMT, especialmente el riesgo de infección y las alteraciones metabólicas no se conocen completamente. Por ello, se recomienda el seguimiento de los pacientes que fueron sometidos a este tratamiento y la publicación de estudios prospectivos para identificar las posibles consecuencias del tratamiento en un futuro.
