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INTRODUCCIÓN
La bacteria Klebsiella pneumoniae es un bacilo gram negativo, agente causal de infecciones intrahospitalarias de difícil tratamiento. Es la responsable de un gran número de afecciones las cuales pueden infectar desde: el tracto urinario, respiratorio, infecciones intraabdominales hasta casos de bacteriemia, debido a su ubicuidad. Sin embargo, el aumento significativo de K. pneumoniae multirresistente conlleva a serias consecuencias de morbimortalidad a nivel mundial 1,2.
El mecanismo de resistencia más notable de K. pneumoniae es la producción de betalactamasas, enzimas capaces de hidrolizar los antibióticos betalactámicos, acción que compromete su eficacia clínica y se ha convertido en un problema de salud pública a nivel mundial 3,4. En la actualidad, los betalactámicos cobran gran importancia debido a su amplio mecanismo de acción frente a diversas bacterias, razón por la cual son los antibióticos más prescritos en el mundo y constituyen el 50% del consumo global 5-7.
Existe una creciente preocupación ya que K. pneumoniae, cuenta con diversos mecanismos de diseminación multifactoriales entre ellos: a). La propagación de cepas multirresistentes por mutación de genes ya existentes; b). obtención de nuevos genes de resistencia a través de diversos procesos: conjugación (vía plásmidos, integrones y transposones), traducción y transformación por transferencia horizontal 8,9.
Recientemente en 2020, la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha declarado que la resistencia a los antimicrobianos (RAM) es una de las diez principales amenazas de salud pública a las que se enfrenta la humanidad. Como consecuencia al excesivo y mal uso de antimicrobianos que da como resultados patógenos farmacorresistentes. Debido a esto la Red Latinoamericana de Vigilancia de la Resistencia a los Antimicrobianos (ReLAVRA) clasifica a estos patógenos en multidrogorresistentes (MDR), extremodrogorresistente (XDR) o pandrogorresistentes (PDR) 10,11.
Investigaciones sobre la difusión de las betalactamasas específicamente de betalactamasas de espectro extendido (BLEE) comenzaron su reporte a inicios de la década de 1990, sobre todo en la familia Enterobacteriaceae 12. En el 2002 se describió la primera enzima CTX-M en Sudamérica específicamente en Colombia, en aislamientos nosocomiales de Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae que mostraban un fenotipo BLEE 13.
Un estudio realizado para el monitoreo de tendencias de resistencia antimicrobiana (SMART 2008 - 2009) en aislados de infecciones intraabdominales con K. pneumoniae recopilados en todo el mundo, dieron como resultado una tasa de detección de BLEE en América Latina del (34.6 %), Norte América (10%), Europa (19.7%), Asia (25.6%) y África (32.2%) 14. En este contexto, en un estudio posterior SMART (España 2016 - 2017) se evidenció una frecuencia para K. pneumoniae productora de BLEE del 34,5 %, en aislados de infecciones del tracto urinario de origen nosocomial 15.
Una investigación realizada en cultivos bacterianos de dos hospitales del Ecuador: el “Hospital Hesburgh” de Santo Domingo de los Colorados y el “Hospital Docente Pedro Vicente Maldonado” de Quito durante 2017 y 2018, demostró que el 43.9 % de K. pneumoniae era productora de BLEE 16.
Asimismo en el año de 1996, en Carolina del Norte se presentó el primer reporte de carbapenemasa tipo KPC, en aislados de K. pneumoniae y a la fecha, se han identificado aislados productores de KPC en Europa, Asia, Medio Oriente, América Central y del Sur, África y Oceanía 17,18. Un estudio realizado en España desde 2009 hasta 2014 en aislados de K. pneumoniae productora de carbapenemasas tipo KPC mostro un porcentaje que va desde el 0.8 % en 2009 a 4.3% en 2013 evidenciado un aumento gradual en el número de aislados KPC 19.
De igual manera en América del Sur el primer reporte de KPC-2 fue realizado en Colombia en el año 2006 en K. pneumoniae. Por otra parte, en el año 2011 se publicó el primer reporte de un brote de KPC-3 en Colombia y actualmente, la presencia de cepas productoras de KPC se ha convertido en un problema endémico en este país 20. En Ecuador el primer reporte de K. pneumoniae productora de carbapenemasa tipo KPC-2 se dio en el Hospital Homero Castanier de la ciudad de Azogues en el año 2010 21.
Estudios posteriores realizados en Ecuador en aislados multirresistentes de K. pneumoniae en los años 2012 - 2013, reveló que el 100% fue productor de KPC-2, en cambio la determinación de BLEE demostró que el 67% de los aislados fue positivo para CTX-M, el 100% para SHV y 93% fue positivo para TEM (22). De igual manera un estudio realizado en en el Hospital de Especialidades Carlos Andrade Marín de Quito en los años 2016-2018 demostró la presencia de K. pneumoniae productora de carbapenemasa tipo KPC en el 33% de los aislados clínicos 23.
En los antecedentes anteriormente descritos, se evidencia un gran incremento de infecciones por K. pneumoniae productora de betalactamasas que contribuyen a la resistencia a los antibióticos betalactámicos. Por consiguiente; se limita a los profesionales de la salud con escasas o nulas opciones terapéuticas frente a esta bacteria, alargando así la estancia hospitalaria y aumentando significativamente los costos para el sistema de salud nacional.
Por esta razón; resulta relevante conocer los principales mecanismos de resistencia en K. pneumoniae, la susceptibilidad antimicrobiana, perfil de resistencia y su clasificación según multidrogorresistente (MDR), extremodrogorresistente (XDR) y pandrogorresistente (PDR). De acuerdo con lo planteado el objetivo principal de la investigación fue caracterizar los mecanismos de resistencia presentes en aislados clínicos de K. pneumoniae, identificados mediante métodos fenotípicos a partir de su prevalencia en servicio hospitalario y tipo de muestra en un Hospital de la ciudad de Cuenca, Ecuador desde enero de 2018 hasta agosto de 2020.
MATERIALES Y MÉTODOS
Se realizó un estudio con un enfoque cuantitativo de corte transversal descriptivo de diseño documental. La población estuvo conformada por 274 datos de aislados clínicos identificados con K. pneumoniae, estos conformaron la totalidad de la muestra con un muestreo por cobertura total. Dicha información fue recopilada de fuentes secundarias ingresados en la base de datos del departamento de Microbiología del Hospital Monte Sinaí de la ciudad de Cuenca desde enero de 2018 hasta agosto de 2020.
Criterios de inclusión
Registros de aislados clínicos identificados con K. pneumoniae, que presenten resistencia al menos a un antimicrobiano.
Datos de aislados clínicos identificados de manera fenotípica como productores de betalactamasas de espectro extendido (BLEE), mediante test confirmatorio.
Datos de aislados clínicos identificados de manera fenotípica como productores de carbapenemasas del tipo KPC mediante Test de Hodge Modificado.
Criterios de exclusión
Registros de aislados clínicos que no tengan información completa o fuera del periodo de recolección.
Datos de aislados clínicos identificados con tipo de resistencia diferentes a las del estudio.
Procesamiento, análisis, resumen y presentación de la información
Los datos fueron recolectados en una ficha de registro secundaria en el programa Excel constituida por las siguientes variables: susceptibilidad antimicrobiana; categorización de la resistencia; producción de BLEE mediante métodos fenotípicos; producción de carbapenemasas de tipo KPC mediante métodos fenotípicos; servicio hospitalario, y tipo de muestra.
Para el análisis estadístico se generó una base de datos en el programa IBM SPSS Statistics V21.0, se aplicó estadística descriptiva, análisis de frecuencia, prueba de chi-cuadrado, prueba z de comparación de proporciones, se usaron medidas de correlación entre las variables: servicio hospitalario, tipo de muestra, producción de BLEE, producción de carbapenemasas tipo KPC, susceptibilidad antimicrobiana y categorización de la resistencia.
Para la presentación de los resultados se utilizaron tablas de simple y doble entrada, tablas cruzadas y los gráficos se representan mediante el empleo de gráfico de barra.
Aspectos Éticos
Esta investigación está fundamentada en los principios éticos establecidos en la Declaración de Helsinki Adendum Taipéi, Taiwán, octubre 2016. De esta manera se protegerá la privacidad de los datos de los pacientes de los cuales se obtuvieron los aislados bacterianos objetos de estudio, ya que serán manejados con estricta confidencialidad y se resguardarán en una base de datos codificados en clave, para no vulnerar el derecho de ningún paciente, de igual manera no tendrán manejo público y no se harán nuevas investigaciones. A demás, dicha información no se utilizará con otros fines que no sean los de carácter investigativo, respetando para lo que fueron tomadas, que fue el diagnóstico clínico.
RESULTADOS
Desde enero de 2018 hasta agosto de 2020 se reportaron 274 (100%) aislados clínicos de K. pneumoniae, cuya frecuencia por año fue de 87 (31,8%) aislados en 2018, de 91 (33,2%) en 2019, y de 96 (35%) en 2020, los cuales no presentan diferencias significativas según los resultados de la prueba X2 (X2=0,445; p=0,800). La distribución por sexo dio como resultado que 174 (63,5%) pertenecen del sexo femenino y 100 (36,5) al sexo masculino, mostrando diferencias significativas (X2=19,985; p=0,000). (Ver Gráfico 1).
Al clasificar los aislados según servicio hospitalario se observó crecimiento del patógeno en 144 (52,6%) muestras procedentes de Consulta Externa, 75 (27.4%) de Hospitalización, 23 (8,4%) de UCI, 23 (8,4%) de Neonatología y 9 (3,3%) de Pediatría con diferencias entre las proporciones (X2=227,825; p=0,000). (Ver Gráfico 2).
Las muestras de las que se aislaron con mayor frecuencia K. pneumoniae fueron: Urocultivos 151 (55,1%), Hisopado 27 (9,9%), Secreción corporal 19 (6,9%), Esputo 16 (5,8%), Hemocultivo 15 (5,5%), Líquido Corporal 15 (5,5%), Aspirado bronquial 11 (4,0%), Absceso 8 (2,9%), Punta de catéter 6 (2,2%), Sonda 4 (1,5%) y Fragmento óseo 2 (0,7%) con diferencias significativas (X2=723,146; p=0,000). (Ver Gráfico 3).
También se analizó el perfil de susceptibilidad de K. pneumoniae, reflejada en la Tabla 1, en la cual se puede apreciar que el grupo de las Penicilinas tienen una resistencia mayor al 50% de los antibióticos. En cambio, las Cefalosporinas de primera, segunda, tercera y cuarta generación muestran una sensibilidad mayor que el 50%, al igual que los antibióticos asociados a inhibidores de betalactámicos, aminoglucósidos y quinolonas.
Por otro lado, los antibióticos Carbapenémicos presentan más del 90% de sensibilidad, frente a K. pneumoniae, de mismo modo antibacterianos de amplio espectro como Tigeciclina y Colistina presentan una sensibilidad del 100%. Esto da como resultado la existencia de un solo perfil de resistencia que son los multidrogorresistentes (MDR), ya que no hubo ni extremodrogorresistentes (XDR) ni pandrogorresistentes (PDR) en este estudio.
Por otro lado, al revisar la base de datos de los mecanismos de resistencia de la bacteria en los aislados clínicos, se observó que la producción de enzimas betalactamasas, dio como resultado que el 76 (27,7%) eran betalactamasas de espectro extendido (BLEE), el 21 (7.7%) carbapenemasas tipo KPC y el 177 (64, 6%) fueron negativos, con diferencias significativas (X2=137,088; p=0,000). Además, se determinó el perfil de resistencia de la bacteriana, clasificando al 105 (38.3%) de los aislados como MDR y al 169 (61.7%) como negativos presentando diferencias entre las proporciones (X2=14,949; p=0,000) (Ver Gráfico 4).
Gráfico 4 Frecuencia de Klebsiella pneumoniae según mecanismo de resistencia y categorización de la resistencia.
Al realizar la comparación de proporciones de mecanismos de resistencia con las diferentes variables mismos que se detallan en la Tabla 2. La mayor proporción de KPC/BLEE fue en el año 2019 con 12,1% comparado con 7,3% en 2020 y 3.4% en 2018. El sexo masculino obtuvo mayor proporción de BLEE con 36,0% y KPC/BLEE con 12,0%.
Con respecto a servicio hospitalario, KPC/BLEE tuvo mayor proporción en Hospitalización con 10,7%, Neonatología con 4.3%, Pediatría con 11.1% y UCI con 47,8%. Y por último en tipo de muestra se encontró proporciones significativas en Urocultivo que tiene el 26.5% con BLEE, Absceso el 25% con BLEE, Aspirado bronquial el 45,5% con KPC/BLEE, Fragmento óseo el 50% con BLEE, Hemocultivo el 40% con BLEE y 20% KPC/BLEE, Hisopado 25.9% con BLEE, Liquido corporal el 40,0% con BLEE, Punta de catéter el 66,7% con BLEE, Secreción corporal el 31.6% con BLEE y Sonda el 25,0% con BLEE y KPC/BLEE.
DISCUSIÓN
La bacteria Klebsiella pneumoniae se ha convertido en uno de los principales patógenos productores de betalactamasas en ambientes intrahospitalarios con altas tasas de morbimortalidad a nivel mundial. Según el reporte de datos del Instituto Nacional de Investigación en Salud Pública la resistencia a los antimicrobianos en Ecuador para K. pneumoniae es del 21% en aislados hospitalarios registrados por el CRN-RAM - INSPI en 2018 24.
En este estudio la frecuencia de K. pneumoniae y de los mecanismos de resistencia, son similares a un estudio realizado en Paraguay por Kennedy et al., 25 El cual identificó la producción de BLEE y Carbapenemasas en aislamientos clínicos. Esta bacteria posee diversos mecanismos de diseminación multifactoriales entre ellos la mutación y la transferencia horizontal de nuevos genes, capaces de causar multirresistencia.
El sexo masculino es más susceptible a tener mecanismos de resistencia de K. pneumoniae, debido a múltiples patologías clínicas entre ellas la inmunosupresión, infecciones del tracto urinario complicadas, pielonefritis y el uso inadecuado de antibióticos. Lo cual difiere de otros estudios como el realizado por Blanco et al., 26 o de Echeverry et al., 27 en los cuales el sexo femenino tienen el mayor porcentaje de infecciones multirresistentes debido a esta bacteria.
La existencia de Carbapenemasas tipo KPC en UCI es similar a los resultados obtenidos por otros estudios como el realizado por Fernández et al., (1) o el de Su et al., 28. Se conoce que la causa más frecuente de esta diseminación es la transmisión de plásmidos que llevan a la colonización de estos servicios hospitalarios.
En consideración con la presencia de BLEE y KPC en muestras hospitalarias este tiene gran similitud con el estudio realizado por Asencio et al., 29. Puesto que su presencia es bastante común en pacientes críticos e inmunocomprometidos que tienen tratamientos con antibióticos de amplio espectro, que conlleva a la resistencia bacteriana.
Con respecto a Tigeciclina y Colistina estos son antibióticos de última línea utilizados ante la presencia de patógenos multirresistentes, en este estudio los aislados clínicos presentan una alta sensibilidad a estos antibióticos. A diferencia del estudio realizado en Perú por Naomi et al., 30 los cuales mostraron resistencia a la Colistina pudiendo deberse a mutaciones o por diseminación de plásmidos con genes de resistencia.
La presencia de K. pneumoniae multidrogorresistente en este estudio se debe principalmente a mutación de genes ya existentes o la obtención de nuevos fragmentos de ADN a través de plásmidos, integrones y transposones. La cual se diferencia del estudio realizado en Japón por Nishida y Ono (31) los cuales identificaron un aislado de K. pneumoniae productor de KPC pandrogorresistente. En el mismo, al realizar la secuenciación del genoma completo encontraron un plásmido que transportaba fosA3, rmtB, bla CTX-M-65, bla SHV-12, bla KPC-2 y una mutación del gen mgrB, otorgándole resistencia a los carbapenémicos al igual que a Colistina y que conllevan a infecciones nosocomiales graves.
CONCLUSIÓN
La bacteria K. pneumoniae multidrogorresistente son un hallazgo común en ambientes hospitalarios como lo demuestra la presente investigación, misma que identificó betalactamasas de espectro extendido (BLEE) y carbapenemasas tipo KPC, dichos mecanismos tienen gran relevancia en el área hospitalaria cuya incidencia muestra un aumento al pasar de los años y ocurre de manera diferencial de sexo, áreas hospitalarias y muestras clínicas.
Convirtiéndose en un problema de salud pública que aumenta significativamente la morbimortalidad de los pacientes y deja al personal de salud sin opciones terapéuticas. Por ello es necesario tener una vigilancia de la resistencia a los antimicrobianos en los diferentes hospitales del país
