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Introducción
La leishmaniasis cutánea (LC), una enfermedad tropical transmitida por flebótomos infectados portadores de parásitos del género Leishmania, sigue siendo un reto importante para la salud pública, especialmente entre la población pediátrica (1). En 2021, un total de 51 países notificaron aproximadamente 222.000 nuevos casos autóctonos a la Organización Mundial de la Salud (OMS), siendo la enfermedad endémica en 89 países (2). Entre los nueve países del mundo con mayor número de casos de LC, tres se encuentran en las Américas: Brasil, Colombia y Perú. En las Américas, se notificaron 37 786 casos de LC en 2021. En el periodo comprendido entre 2001 y 2021, diecisiete países notificaron un total acumulado de 1.105.545 casos, tanto de leishmaniasis cutánea (LC) como de leishmaniasis mucocutánea (LM). En 2021, la proporción de casos en niños menores de 10 años fue del 10 %, el porcentaje más bajo registrado desde 2012. Sin embargo, todavía se documentaron porcentajes más altos en algunos países, como Honduras (19,8 %), Costa Rica (20,6 %), Nicaragua (22 %), Panamá (38,9 %) y El Salvador (46 %) (3).
La LC se manifiesta tras la infección por diversas especies de Leishmania, siendo las cepas más prevalentes en América L. braziliensis, L. guyanensis, L. mexicana, L. panamensis, L. amazonensis y L. lainsoni (4). Por lo tanto, la identificación de la especie específica de Leishmania implicada en una infección, o predominante en una región, es crucial para seleccionar el enfoque terapéutico más adecuado, orientar las estrategias de salud pública subyacentes (5).
A pesar de su elevada prevalencia y su considerable repercusión en todo el mundo y en las Américas, la LC sigue estando clasificada entre las enfermedades tropicales desatendidas. En este contexto, es imperativo abordar la carga de la enfermedad en las poblaciones pediátricas y facilitar la disponibilidad de modalidades terapéuticas seguras y eficaces. La aparición de la miltefosina oral como posible alternativa terapéutica ha facilitado la intervención en regiones remotas con una infraestructura sanitaria limitada, permitiendo una mayor adherencia al tratamiento con una eficacia comparable en todos los grupos de edad (6).
No obstante, es esencial dilucidar su eficacia, especialmente en lo que respecta a los grupos pediátricos, ya que a menudo quedan excluidos de los ensayos clínicos, lo que conduce a evaluaciones retrospectivas del rendimiento terapéutico de los medicamentos en estas poblaciones (7). Este aspecto cobra relevancia a la luz de las directrices publicadas por la Organización Mundial de la Salud (OMS), que recomiendan el uso de la miltefosina como tratamiento de primera línea para la LC, al tiempo que hacen hincapié en la necesidad de vigilar los síntomas oftalmológicos.(8) Estas recomendaciones de la OMS influyen profundamente en la formulación de políticas sanitarias globales y en la aplicación de estrategias sanitarias en todo el mundo.
Existe controversia en las directrices específicas para el tratamiento de la leishmaniasis en la población pediátrica, ya que los niños suelen ser tratados con intervenciones desarrolladas y probadas para adultos. Sin embargo, basándonos en investigaciones previas y en una revisión sistémica, hemos intentado actualizar y comparar dos tratamientos sistémicos muy recomendados como Miltefosina y Glucantime en niños (≤12 años de edad).
Métodos
Criterios de elegibidad
La inclusión en este metaanálisis se limitó a los estudios que cumplían los siguientes criterios: 1. ensayos aleatorizados o cohortes; 2. que compararan Miltefosina y Glucantime; 3. que incluyeran pacientes pediátricos con leishmaniasis cutánea; y 4 con un seguimiento de al menos 3 meses. Además, los estudios se incluyeron solo si informaban de alguno de los resultados clínicos de interés.
El período de seguimiento mínimo de 3 meses se basó en una revisión exhaustiva de la bibliografía existente que encontró una heterogeneidad sustancial en el seguimiento entre los diferentes estudios (de unas pocas semanas a meses). Se excluyeron los estudios con 1 falta de un grupo de control; 2 casos de reinfección; 3 tratamientos combinados, y 4 poblaciones superpuestas.
Estrategia de búsqueda y extracción de datos
Se llevaron a cabo búsquedas sistemáticas en las bases de datos Embase, Cochrane Central Register of Controlled Trials, PubMed, LILACS, Web of Science y SciELO de estudios que cumplieran los criterios de elegibilidad y que hubieran sido publicados entre 2010 y enero de 2023. La estrategia de búsqueda fue: (“cutaneous leishmaniasis”) AND (child OR paediatric OR pediatric OR children OR adolescent OR infant OR “age group” OR “special populations”) AND (“systemic treatment” OR Sb OR “pentavalent antimony” OR “Meglumine antimoniate” OR therapeutic OR Glucantime) AND (treatment OR therapeutic OR “oral treatment” OR “drug therapy” OR miltefosine) AND (RCT OR random OR randomly OR randomized OR randomization OR “clinical trial” OR trial OR “clinical trials” OR cohort OR retrospective OR prospective). Además, se analizaron las referencias de las revisiones sistemáticas y los estudios incluidos para verificar la posibilidad de que existieran otros estudios elegibles. Dos autores (J.R. y A.L.) recopilaron de forma independiente las características y los datos de los resultados, y los desacuerdos se resolvieron por consenso con el autor principal (J.L.). La revisión sistemática y el metaanálisis siguieron las recomendaciones de las directrices de la declaración Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis (PRISMA) (9). Además, el protocolo se envió al Registro Prospectivo Internacional de Revisiones Sistemáticas (PROSPERO) con el número de registro CRD42023397141.
Primer y segundo criterio de valoración
El criterio de valoración primario de interés fue la curación de la lesión a los 3 meses de finalizar el tratamiento y el segundo criterio de valoración fueron los efectos adversos.
Evaluación de la calidad
Los ECA se evaluaron con la herramienta de la Colaboración Cochrane para la evaluación del riesgo de sesgo en ensayos aleatorios (RoB-2), con 5 dominios: selección, realización, detección, desgaste e informe (10). Risk Of Bias In Non-randomized Studies of Interventions (ROBINS-I) se utilizó para evaluar los estudios de cohortes, con 7 dominios: factores de confusión, selección de los participantes, clasificación de las intervenciones, desviaciones de las intervenciones previstas, datos que faltan, medición de los resultados y resultado comunicado (11). Dos autores independientes (J.R. y M.S.) efectuaron la evaluación de la calidad. La maquetación corrió a cargo de Robvis.
La calidad global de las pruebas se evaluó de acuerdo con las directrices de Grading of Recommendation, Assessment, Development and Evaluations (GRADE) (12). Los resultados se etiquetaron con una calidad de la evidencia muy baja, baja, moderada o alta en función de la presencia de riesgo de sesgo, inconsistencia de los resultados, imprecisión, sesgo de publicación y magnitud de los efectos del tratamiento.
Análisis estadístico
Los efectos del tratamiento para los criterios de valoración binarios se realizaron mediante odds-ratio (OR), con intervalos de confianza (IC) del 95 %. La heterogeneidad se evaluó con la prueba Q de Cochrane y los estadísticos I2; p > 0,10 e I2 > 25 % se consideraron significativos para la heterogeneidad (13). Se utilizó un modelo de efectos aleatorios para el criterio de valoración. Se utilizó un modelo de efectos aleatorios con estimador de máxima verosimilitud restringido en los resultados con heterogeneidad significativa (14). Se efectuó un análisis de sensibilidad de exclusión única para evaluar la estabilidad de los resultados de todas las medidas de resultado. Para el análisis estadístico se utilizó Review Manager, versión 5.4 (programa software de Cochrane).
Resultados
Selección y características del estudio
Una búsqueda exhaustiva en múltiples bases de datos arrojó inicialmente un total de 747 artículos que cumplían los criterios establecidos. En concreto, se recuperaron 329 resultados relevantes de PubMed, 229 de la búsqueda Embase, 120 de la base de datos Cochrane, 22 de LILACS, 1 de SciELO y 46 de Web of Science. Tras una revisión exhaustiva, se determinó que había 280 informes duplicados dentro de este grupo inicial, que posteriormente se excluyeron. Una evaluación adicional de los 467 artículos restantes basada en sus títulos y resúmenes dio lugar a la exclusión de 460 estudios debido a su escasa relevancia o a la insuficiencia de información.
Del conjunto restante de 7 artículos, seleccionamos 4 estudios para un examen más detallado y excluimos dos estudios debido al solapamiento de poblaciones, omitimos un estudio adicional por razones no especificadas. (Figura 1)
Tras una lectura completa de 7 estudios y la exclusión de los 3 estudios mencionados en el párrafo anterior, solo 3 ensayos clínicos controlados y 1 ensayo no clínico cumplieron los criterios para comparar Miltefosina con Glucantime para tratar la Leishmaniasis Cutánea en niños. De los 4 estudios incluidos, 2 se realizaron en Colombia, 2 en Brasil.
En total, se inscribió una población acumulada de 807 pacientes, de los cuales 142 (17,6 %) recibieron Miltefosina y 665 (83,7 %) Glucantime. La evaluación de las distintas especies de parásitos dependió de la localización geográfica de cada estudio. Las características de los estudios incluidos se presentan en la Tabla 1.
Análisis agrupado de todos los estudios
En el metaanálisis figura 2; de los 4 estudios, (7,15) no se encontraron diferencias entre el tratamiento con Miltefosina y Glucantime en el modelo de efectos aleatorios (Figura 2A), en una situación similar cuando se compararon los efectos adversos. (Figura 2B).
Figura 2 Metaanálisis de los cuatro estudios que evaluaron la miltefosina en comparación con el tratamiento con Glucantime sobre la tasa de curación completa a los 3 meses de seguimiento (A) curación clínica en el modelo de efectos aleatorios, (B) efectos adversos en el modelo de efectos aleatorios. OR: odds ratio; IC: intervalo de confianza.
Análisis de sensibilidad
Se efectuó un análisis de sensibilidad figura 3; “leave-one-out” para el criterio de valoración principal, y se observó que excluyendo el estudio (7) con un peso del 55,6 % y no aleatorizado, Miltefosina era superior al tratamiento con Glucantime, pero no se encontraron diferencias de significación en el modelo de efectos aleatorios (Figura 3A) ni en el de efectos fijos (Figura 3B).
Figura 3 Miltefosina frente a Glucantime: curación clínica. Metaanálisis de los cuatro estudios que evaluaron Miltefosina frente a Glucantime en la tasa de curación completa a los 3 meses de seguimiento (A) modelo de efectos aleatorios, (B) modelo de efectos fijos. OR: odds ratio; IC: intervalo de confianza.
Evaluación de la calidad y las pruebas
Se efectuó un análisis de sensibilidad figura 4;“leave-one-out” para el criterio de valoración principal, y se observó que excluyendo el estudio (7) con un peso del 55,6 % y no aleatorizado, Miltefosina era superior al tratamiento con Glucantime, pero no se encontraron diferencias de significación en el modelo de efectos aleatorios (Figura 4A) ni en el de efectos fijos (Figura 4B).
Figura 4 A) Evaluación crítica de ensayos controlados aleatorios según la herramienta de la Colaboración Cochrane para la evaluación del riesgo de sesgo en ensayos aleatorizados (RoB 2) B) Evaluación crítica de un estudio no aleatorizado (Robins-1).
Según la evaluación GRADE, la certeza general de la evidencia para los resultados evaluados se consideró de leve a moderada y se degradó según el juicio del riesgo de efecto de sesgo, inconsistencia, imprecisión y sesgo de publicación.
Discusión
En esta revisión sistemática y metaanálisis, se observó que el tratamiento con Miltefosina era más eficaz para promover la curación de la leishmaniasis cutánea en comparación con el Glucantime, y con pocos efectos adversos. Sin embargo, no hubo diferencias estadísticamente significativas entre las dos opciones de tratamiento.
La eficacia de Miltefosina Glucantime en niños osciló entre el 55,8-82,7 % y el 55-68,9 %, respectivamente. (7,15). En general, la Miltefosina muestra una mayor tasa de respuesta en las poblaciones estudiadas. Los estudios evaluaron la superioridad y mostraron que este fármaco no era inferior a Glucantime en pacientes con infección por L. panamensis, L. braziliensis y L. guyanensis (17). Así, para las poblaciones pediátricas, la Miltefosina ofrece una opción terapéutica buena y alcanzable, con su vía de administración oral, facilitando la adherencia y permitiendo la supervisión del tratamiento en casa, mejorando el acceso a la terapia.
Algunos de los estudios incluidos en esta revisión llevaron a cabo evaluaciones separadas de la eficacia del tratamiento en pacientes adultos y pediátricos (16,18,19) Estos estudios revelaron que la eficacia de los tratamientos era menor en los pacientes pediátricos que en los adultos, en consonancia con investigaciones anteriores (20) que identificaban la edad como un factor de riesgo de fracaso terapéutico en los casos de leishmaniasis. Esta observación puede atribuirse, en parte, a variaciones en la farmacocinética (18,23,24) y otros factores relacionados con el huésped (25).
Sin embargo, la mayoría de los estudios sobre leishmaniasis cutánea no estratifican los resultados en función de los grupos de edad, ya sean adultos o niños, lo que complica la interpretación de los resultados y su aplicabilidad en los distintos grupos de edad.
Es crucial comprender las disparidades en la respuesta al tratamiento relacionadas con la edad, especialmente en los niños (26). Sin embargo, la amplia variabilidad en la definición de las categorías de edad, especialmente en los estudios que incluyen tanto a niños como a adultos (27) se hace más pronunciada en los estudios que abarcan tanto a niños como a adultos. La inclusión de niños y la evaluación de los factores que afectan a la distribución, el metabolismo, la farmacocinética y la farmacodinámica de los medicamentos en el marco de los ensayos clínicos de intervenciones relacionadas con la leishmaniasis cutánea son esenciales (28).
La ausencia de una formulación específica pediátrica conlleva el riesgo de errores de dosificación (29), el resultado son unos datos limitados sobre la seguridad de los medicamentos, ya que los acontecimientos adversos en los niños suelen agruparse con los observados en los adultos. La susceptibilidad de los niños a los efectos secundarios de diversos medicamentos puede diferir de la de los adultos, (30) como se ha señalado, por ejemplo, en casos de lesiones oculares en niños (8). Por lo tanto, es necesario vigilar las reacciones adversas a los tratamientos de la leishmaniasis cutánea.
Es importante tener en cuenta las limitaciones inherentes a este estudio a la hora de interpretar los resultados. La primera limitación fue el reducido número de estudios incluidos y el pequeño tamaño de la muestra de pacientes en estos estudios, lo que impidió la meta regresión o el análisis de subgrupos basado en rasgos sociodemográficos, especies de Leishmania y tipo de parásito que podrían afectar a la eficacia del tratamiento. En segundo lugar, hubo una variación en la cantidad y las dimensiones de las lesiones entre los ensayos. En tercer lugar, hubo dificultades en la estandarización de las metodologías de investigación para desarrollar criterios de inclusión y exclusión similares porque la investigación se llevó a cabo en solo dos países.
Miltefosina probablemente es más eficaz que el tratamiento con Glucantime según la curación clínica y con menos efectos adversos. A pesar de las limitaciones, los resultados de esta revisión sistemática y metaanálisis apoyan el uso de Miltefosina como manejo terapéutico para la leishmaniasis cutánea en niños de 2 a 12 años.
