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INTRODUCCIÓN
Las enfermedades transmitidas por los alimentos (ETAs) representan una significativa proporción de enfermedades a nivel mundial, con un impacto especialmente notable en países sub desarrollados y en vías de desarrollo (Xu, 2021b). Los alimentos y el agua son el principal vehículo de transmisión de bacterias patógenas, incluyendo, pero no limitándose a Listeria monocytogenes, Salmonella entérica, Escherichia coli (O157:H7), Campylobacter jejuni y Vibrio (Ushanov et al., 2020; Garvey, 2022; Lavilla et al, 2023). Esto patógenos pueden ocasionar cuadros clínicos graves, incluso desencadenando eventos mortales cuando los patógenos bacterianos involucrados exhiben resistencia a múltiples antibióticos.
En términos económicos, los gastos ocasionados por alimentos inseguros son elevados. Según el informe del Banco Mundial (2018) acerca de la carga económica vinculada a las enfermedades transmitidas por alimentos, se estima un gasto de US$ 95 200 millones anuales asociados a la disminución de la productividad en países de ingresos bajos y medianos, así como un costo aproximado de US$ 15 000 millones anuales destinado al tratamiento de dichas enfermedades. Además de los costos de salud pública y la pérdida de productividad (por ausencia) asociada con las enfermedades transmitidas por los alimentos, las interrupciones en los mercados de alimentos y las restricciones a las exportaciones de productos agroalimentarios debido a problemas de inocuidad de los alimentos provocan pérdidas económicas cuantiosas (World Bank Group, 2018).
La producción de alimentos que cumplen con estándares de calidad y seguridad se promociona a través del enfoque conocido como “One Health”, que promueve la salud de humanos incluyendo animales, plantas y el medio ambiente. Este enfoque tiene como objetivo anticipar, prevenir, detectar y controlar los patógenos que se propagan en el sistema. Al mismo tiempo busca impulsar la transformación del sistema agroalimentario, incorporando diversos factores como la adopción de prácticas agrícolas ecológicas basadas en innovaciones científicas, que posibilitan la producción de alimentos saludables mediante prácticas respetuosas con el suelo, aire, agua, al mismo tiempo salvaguardan los derechos y la salud de los agricultores (Kogut, 2022), procurando la salud animal, vegetal, forestal y acuícola (Lavilla et al., 2023).
Una parte fundamental y de gran importancia es la detección y control de bacterias resistentes a antibióticos o multidrogorresistentes (MDR) (Lavilla et al., 2023), considerados una amenaza mundial, se proyecta que constituirán una de las principales causas de mortalidad en el planeta para el año 2050 (World Health Organization: WHO, 2022). Hasta el momento, se han aislado de alimentos y agua especies bacterianas resistentes a múltiples fármacos, particularmente en la carne de aves de corral, que incluyen especies resistentes a ampicilina, tetraciclina, quinolonas y sulfonamida. También se identificaron Escherichia coli y especies de Salmonella productoras de betalactamasas de espectro extendido (BLEE) y carbapenemasas también en aves de corral, por tal motivo, actualmente figuran como de importancia crítica en la lista de patógenos prioritarios de la OMS. La preocupación radica no solo en su presencia en alimentos y animales, sino también en su dispersión en el medio ambiente, facilitando su propagación (Garvey, 2022).
Las estrategias antimicrobianas orientadas a disminuir la presencia de patógenos en la industria alimentaria son importantes, motivando a los productores a emplear diversas estrategias de control. Entre estas se incluyen prácticas como lavados con agua caliente, el uso de ácidos orgánicos, dióxido de cloro, ácido peroxicético, clorito de sodio acidificado y otras sustancias aprobadas para el procesamiento de la carne vacuna y productos frescos (Ölmez & Kretzschmar, 2009; Moxley & Acuff, 2015) y más recientemente, se ha observado la adopción de métodos no térmicos, tales como el procesamiento de alta presión, la tecnología de campo eléctrico pulsado, la tecnología de plasma e irradiación (Ishaq et al., 2020). Sin embargo, la erradicación completa del patógeno contaminante se presenta como un desafío persistente.
Paralelamente, la creciente preferencia de los consumidores por alimentos “naturales” y “ecológicos” promueve la producción de alimentos de calidad y seguros, exentos de conservantes químicos (Endersen & Coffey, 2020), en este contexto se han desarrollado varias tecnologías innovadoras y eficaces para controlar las infecciones bacterianas, entre las que incluyen el uso de ácidos orgánicos, aceites esenciales, prebióticos, probióticos, enzimas, micotoxinas y bacteriófagos. Estas innovaciones buscan no solo garantizar la seguridad alimentaria, sino también cumplir con las expectativas de los consumidores en términos de naturalidad y sostenibilidad.
BACTERIÓFAGOS COMO HERRAMIENTAS DE BIOCONTROL
El biocontrol mediado por fagos actualmente está cobrando un importante protagonismo en la demanda de nuevas alternativas efectivas dirigido a bacterias patógenas específicas que pueden afectar la salud de humanos, animales y plantas (Lavilla et al., 2023), fundamentada en la abundancia, diversidad y distribución a nivel mundial. Los fagos son depredadores naturales considerados alternativas potenciales a los conservantes, productos químicos y antibióticos (Xu, 2021b).
Los fagos, al seguir un ciclo de vida lítico, infectan su huésped, se replican en su interior y lisan la célula huésped liberando la progenie de fagos maduros (Hasan & Ahn, 2022), propiedad que se aprovecha para el potencial control de cepas específicas y biopelículas formadas por diferentes bacterias Gram-negativas y Gram-positivas en la industria alimentaria (Figura 1). Es crucial destacar que el uso de fagos no genera un impacto ambiental negativo comparables a los asociados con antibióticos o desinfectantes (Ramos-Vivas et al., 2021).
Inicialmente, los fagos, se adhieren a la membrana celular de las bacterias patógenas presentes en los alimentos (A). El fago penetra en la bacteria mediante la inyección de su material genético (B), desencadenando así el proceso de replicación viral intracelular (C). Este proceso, conocido como ciclo lítico, culmina con la lisis de la célula bacteriana infectada, resultando en la liberación de una gran cantidad de fagos progenitores al medio circundante (D). Estos fagos recién generados tienen la capacidad de infectar otras bacterias presentes en el entorno alimentario, perpetuando así el ciclo infeccioso y amplificando la eficacia del tratamiento de los alimentos mediante la aplicación de fagos.
En la industria alimentaria y agrícola, los fagos son empleados por diversas razones, entre las que incluyen:
1. Seguridad, los fagos son inocuos para humanos, animales y plantas (Picozzi et al., 2021).
2. El tratamiento con fagos de los productos alimenticios no provoca ningún cambio en las propiedades organolépticas que puedan afectar la aceptación del consumidor final (Chang, 2020; Xu, 2021b).
3. El control de bacterias multirresistentes, la tolerancia de algunas cepas a los fagos puede superarse eficazmente mediante el uso de cócteles de fagos. Adicionalmente, los fagos pueden ser utilizados en combinación con antibióticos, ácidos orgánicos, bacteriocinas e incluso con probióticos (Ramos-Vivas et al., 2021).
PRODUCTOS BIO-BASADOS EN FAGOS
Desde 1958, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) ha reconocido a los fagos y sus derivados como seguros bajo la designación GRAS (generalmente reconocidos como seguros) a través de la Enmienda de Aditivos Alimentarios de la Ley Federal de Alimentos, Drogas y Cosméticos (Ushanov et al., 2020). Para que un producto basado en fagos sea comercializado, el fabricante debe cumplir con pautas específicas establecidas por la FDA (Figura 2), entre las que se incluyen: selección inicial de fagos, pureza e identidad verificable, construcción de un banco maestro de fagos y establecimiento de condiciones óptimas de almacenamiento a largo plazo (Tanir et al., 2021).
La naturaleza proteica de los fagos y sus endolisinas, así como su sensibilidad a diversos factores externos experimentados durante el procesamiento de alimentos, como la temperatura, la acidez y la salinidad, son fuentes de inestabilidad de los fagos en los ambientes alimentarios, razón por la cual la búsqueda de fagos que sean viables a bajas o altas temperaturas y tengan un amplio rango de pH se ha incrementados en las últimas décadas (Barache et al., 2024).
En los últimos años, diversos productos basados en fagos líticos han llegado al mercado, enfocados en el control biológico de bacterias patógenas en alimentos cárnicos, avícolas, mariscos, verduras y frutas (Endersen & Coffey, 2020), donde, en su mayoría son formulaciones con dos o más fagos (cócteles de fagos) con un amplio espectro de hospederos (Picozzi et al., 2021; Molina et al., 2021). Hasta el momento, los métodos de aplicación de fagos en alimentos incluyen inmersión, la combinación de soluciones de fagos y/o la aspersión directa sobre los alimentos (Wagh et al., 2023).
Figura 2 Proceso de preparación de productos basados en fagos para su aplicación en alimentos. Elaborado en BioRender.com
Este desarrollo notable subraya la confianza de la industria en la eficacia y seguridad de las formulaciones basadas en fagos GRAS para el control de bacterias patógenas en la industria de alimentos y bebidas. Varias empresas comerciales de fagos han recibido la aprobación de la FDA para sus productos de seguridad alimentaria, incluidos Phagelux, Intralytix, Micreos Food Safety y Passport Food Safety Solutions (Endersen & Coffey, 2020). Según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC), los productos frescos, como frutas y verduras, están asociados con casi el 50 % en infecciones ocasionadas por Salmonella entérica y Escherichia coli productora de toxina Shiga (Vikram et al., 2022b) debido a que generalmente se procesan mínimamente para preservar la calidad y las propiedades sensoriales.
PRODUCTOS DE FAGOS COMERCIALES DIRIGIDOS A PATÓGENOS TRANSMITIDOS POR LOS ALIMENTOS
Listeria monocytogenes
Si bien la enfermedad asociada con Listeria monocytogenes no es tan común como otros patógenos transmitidos por alimentos como Salmonella, Campylobacter o E. coli, su tasa de mortalidad puede considerarse la más alta. Aproximadamente el 30 % de los casos de listeriosis invasiva resultan en muerte y la mayoría requiere hospitalización (Lomonaco et al., 2015; Véghová et al., 2016). A continuación, se detallarán productos actualmente en el mercado que cuenta con autorización para su comercialización:
ListShield™ producido por la empresa Intralytix, el producto es un coctel de seis bacteriófagos líticos: LIST-36, LMSP-25, LMTA-34, LMTA-57, LMTA-94, LMTA-148 efectivos contra Listeria monocytogenes (Perera et al., 2015). Fue el primer producto basado en fagos aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) como aditivo alimentario para la aplicación directa alimentos listos para el consumo como productos cárnicos y avícolas (Intralytix, Inc.).
También cuenta con certificación GRAS para la aplicación directa en alimentos (Center for Food Safety and Applied Nutrition, 2014), donde la aplicación de ListShield™ entre títulos de 106 y 108 Unidades Formadoras de Placas por cada gramo de alimento (UFP/g) reduce la contaminación por L. monocytogenes en una variedad de alimentos como: lechuga, queso, salmón ahumado, pescado congelado, rodajas de manzana (Perera et al., 2015), pechugas de pollo (Yang et al. 2017), carne (Ishaq et al., 2020). Además, se ha comprobado que la aplicación de ListShield™ sobre los alimentos no altera el aroma, sabor ni el valor nutricional de los alimentos (Perera et al., 2015, Ishaq et al., 2020).
PhageGuard Listex ™ P100 o Listex ™ P100, el producto formulado que contiene bacteriófago P100 a una concentración de 2 × 1011 Unidades Formadoras de placa (UFP) por mL, aprobado como un auxiliar de procesamiento de etiqueta limpia (PhageGuard - The natural solution for food safety. n.d.).
El bacteriófago P100 ha sido aprobado como GRAS por la FDA de EE. UU. en 2006 para el control de Listeria monocytogenes en queso brie, cheddar, suizo y otros quesos típicamente añejos y maduros (Notificación GRAS 000198), en 2007 se le otorgo certificación GRAS como un agente antimicrobiano para productos cárnicos y avícolas, cuando se usa en un título de 1x109 UFP/g de alimento (Notificación GRAS 000). Su uso está aprobado en países como: Canadá, Australia y Nueva Zelanda (Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria, 2016).
Listex™ P100 disminuye la colonización por L. monocytogenes en filete de salmón crudo (Soni & Nannapaneni, 2010), queso freso (Soni et al., 2012), vegetales, frutas y jugo de frutas (Oliveira et al., 2014), jamón curado (Iacumin et al. 2016), jamón cocido, queso freso y chorizo de cerdo Curado (Colás-Medà et al., 2023). Sin embargo, la eficacia del producto está afectada por factores como la dosis de fago, el tiempo de contacto, la temperatura de almacenamiento (Soni & Nannapaneni, 2010) y el pH de la matriz alimentaria a tratar (Oliveira et al., 2014).
Escherichia coli
Escherichia coli productora de toxina Shiga (STEC) representa un patógenos de relevancia critica en la transmisión de enfermedades a través de alimentos, tanto de origen animal como vegetales implicados en brotes de infección por STEC, siendo E. coli O157:H7 el mayor contribuyente, causando aproximadamente el 43% de las enfermedades relacionadas con STEC (Vélez et al., 2022). Los productos autorizados disponibles son:
EcoShield PX: Es un producto fabricado por la empresa Intralix, aprobado por la FDA con notificación GRAS (GRN 000834). El cóctel consiste en una mezcla de proporciones iguales de tres a ocho fagos líticos diferentes purificados individualmente contra Escherichia coli productora de toxina Shiga (Sulakvelidze, 2019). Entre sus indicaciones menciona la dilución del producto con agua para su aplicación, diluyendo una parte del producto con 29 partes de agua, lo que produce una solución de trabajo de 109 UFP/mL que puede ser almacenado a temperaturas de 4 - 8 °C, en oscuridad (Sulakvelidze, 2019).
Estudios respaldan el uso del coctel como tratamiento antimicrobiano en carnes rojas (Carter et al., 2012; Ferguson et al., 2013; Stratakos & Grant, 2018), pollo crudo y cocido, carne asada, salmón, queso cheddar (Vikram et al., 2020), melón (Sharma et al., 2009; Vikram et al., 2020) y lechuga (Carter er al., 2012; Ferguson et al., 2013) a un nivel no superior a 108 UFP/g de alimento, observándose reducciones entre el 27 a 80 % de la contaminación microbiana, además, no tiene efecto sobre las propiedades organolépticas de los alimentos (Sulakvelidze, 2019).
Se encuentra inscrito por el Servicio de Inocuidad e Inspección de los Alimentos (FSIS) como seguro y adecuado para su uso en la producción de partes y recortes de carne roja, carcasas, carnes primarias y subprimarias, y carne de res molida como auxiliar de procesamiento sin requisitos de etiquetado (Intralytix, Inc., n.d.-c).
PhageGuard E: Producido por Micreos en los Países Bajos, cuenta con aprobación por la FDA y el Departamento de Agricultura de Estados Unidos (USDA) como coadyuvante para el procesamiento de alimentos "GRAS" contra la E. coli O157. El producto consiste en fagos naturales contra E. coli y está disponible para la industria de la carne de res de los Estados Unidos.
Muchas veces los fagos pueden emplearse con otros métodos de descontaminación para producir sinergismo y mayor reducción del patógeno, por tanto, varios autores evaluaron la eficiencia de las aplicaciones de bacteriófagos con ácidos orgánicos como el ácido láctico y ácido peracético carne de res contaminada mantenida al vacío y en condiciones aeróbicas observándose recuentos bacterianos más bajos (Shebs et al., 2019; Li et al., 2023).
Secure Shield E1: Producido por la empresa alemana Fink Tec GmbH. El banco de bacteriófagos se compone por 12 fagos líticos (once de la familia Myoviridae y uno de la familia Podoviridae) contra Eschericia coli O157:H7 productora de toxina siga y E. coli no productora de toxina siga (GRAS Notice 724 | FDA, 2018).
El producto consta de una mezcla de proporciones iguales de 6 fagos seleccionados de los 12 con especificidad contra E. coli, asimismo se implementa un sistema de rotación en la composición del cóctel, utilizando un subconjunto de los doce de los fagos, con el propósito de minimizar el riesgo de que el patógeno bacteriano desarrolle resistencia al tratamiento aplicado. La preparación concentrada contiene un título de fagos que oscila entre 5 x 109 y 1 x 1010 UFP/mL, se prepara con agua de manera que al final de la preparación la solución cuenta con un título de 1x105 a 1x107 UFP/mL (GRAS Notice 724 | FDA, 2018).
Salmonella spp.
Los serotipos de Salmonella entérica no tifoidea son responsables de muchos episodios de gastroenteritis en todo el mundo cada año. La enfermedad causada por estas bacterias suele ser autolimitada, pero puede poner en peligro la vida en casos de deshidratación e invasión bacteriana más allá del tracto gastrointestinal. Las superficies pueden contaminarse durante el procesamiento y envasado de alimentos al adherirse las bacterias, esto hace que los alimentos listos para el consumo, como las frutas y verduras frescas que no están bien cocinadas antes del consumo, sean particularmente riesgosos para la transmisión de patógenos bacterianos y la intoxicación alimentaria (Moye et al., 2020). Al menos dos preparaciones de fagos dirigidos aSalmonellaspp aprobadas por la FDA están actualmente en el mercado.
SalmoFresh™: El producto comercial contiene 6 fagos (SBA-17819, SKML-39, SPT-1 SSE-121, STML-13-1, STML-198) pertenecientes a la familia Myoviridae con DNA doble cadena, se emplea a un título de 1x109 UFC/mL que se resuspende en NaCl 0,1 M, siendo estable por un año almacenado a 2 - 6 °C en oscuridad (Food and Drug Administration, 2012). Contiene certificación GRAS para aplicación directa en carne de aves, pescados, mariscos, frutas, además de verduras frescas y procesadas (GRN No. 435), como auxiliar de procesamiento sin requisitos de etiquetado (Directiva del FSIS 7120.1). Su uso está autorizado en Canadá e Israel (Intralytix, Inc.).
El producto comercial ha sido aplicado en varios alimentos como ser: pechuga de pavo y en pavo molido (Sharma et al., 2015), carne y piel de pollo (Sukumaran et al., 2015), pepinos enteros y recién cortados (Sharma et al., 2017), en combinación con nisina y sorbato de potasio para usarse como conservante para carne de cerdo fresca refrigerada (Wang et al., 2017), combinación con cloro en lechugas y brotes (Zhang et al., 2019), donde en todos los estudios mostraron una reducción sustancial de las cepas de Salmonella contaminante. Incluso en alimentos deshidratados para mascotas (Heyse et al., 2015).
Estudios realizados por Moye et al (2020) sobre el impacto de varios tratamientos con cloro, ácido peracético y SalmoFreshTM en el microbioma de productos agrícolas frescos (pepinos, tomates y col rizada) y orgánicos (calabaza y pimientos verdes), demostró que, cuando se emplea SalmoFreshTM los fagos presentes se dirigen exclusivamente a especies de Salmonella, sin alterar el microbioma natural de los alimentos en comparación con los tratamientos químicos, proporcionando mayores beneficios para la salud.
PhageGuard S: Clasificado como coadyuvante de procesamiento por el USDA, dirigido a eliminar la Salmonella en los productos alimenticios, sin afectar el sabor, el olor o la textura. Es un cóctel comercial consta de 2 fagos, FO1a y S16 (Sirdesai et al., 2018). Se determinaron de 1-3 reducciones logarítmicas de contaminación bacteriana en: carne magra, tocino y recortes de cerdo (Sirdesai et al., 2018), productos avícolas y lomos de pavo (Hagens, 2018) y carne vacuna (De Vegt et al., 2019a).
Campylobacter spp.
La enteritis por Campylobacter (campylobacteriosis) es una enfermedad infecciosa generalizada en humanos en todo el mundo, más a menudo asociada con las especies Campylobacter coli y jejuni (OMS, 2020). La dosis infecciosa mínima para Campylobacter spp. se estima que está por debajo de 500 unidades formadoras de colonias. El desarrollo de estrategias exitosas de intervención basadas en fagos es importante para poder reducir la contaminación microbiana. En la actualidad solo se dispones de un producto aprobado:
CampyShield™: producido por lntralytix, cuenta con notificación GRAS (GRAS Notice 966 | FDA, 2020). está diseñado para usarse como antimicrobiano para controlar Campylobacter spp. sobre comida cuando se aplica a las superficies de los alimentos hasta 1x108 UFP/ gramo de alimento, que incluyen: Aves de corral crudas, molidas y productos de carne roja cruda (Intralytix, Inc. n.d.-b).
Es una mezcla de tres a ocho fagos específicos de Campylobacter que viene concentrado y se diluye con agua en el sitio de aplicación para formar una solución de trabajo de 1x109 UFP/ml (GRAS Notice 966 | FDA, 2020).
Hasta el momento los productos ya descritos son los que tienen autorización para su aplicación directa en alimentos listos para su consumo como ser carnes, productos lácteos, mariscos, frutas y verduras. El resultado de estos fagos comerciales son prometedores, de manera general se evidencio una reducción logarítmica de 0,6 a 3 UFC después de la aplicación de fagos a dosis que van desde 106 a 1011 UFP/mL (Tabla 1).
Tabla 1 Productos comerciales a base de fagos, destinados al control de los principales patógenos alimentarios.
Los bacteriófagos pueden reducir eficazmente los niveles de sus bacterias objetivo en los alimentos, pero no las eliminan por completo, en varios estudios se evidencio que la caída del recuento bacteriano ocurre inicialmente después de la aplicación de fagos, sin embargo, la progenie fágica no es adsorbida por las bacterias remanentes, especialmente en matrices alimentarias secas. Por tal motivo las investigaciones actuales se centran en la combinación de fagos con otros métodos de descontaminación, métodos óptimos de aplicación con el fin de incrementar la superficie de contacto con las bacterias patógenas (Moye et al., 2018).
Sin duda, el acceso a alimentos seguros es de importancia mundial, pese a los esfuerzos, continúa siendo un problema, especialmente en países subdesarrollados. El uso de fagos podría servir como una herramienta adicional para reducir las enfermedades transmitidas por alimentos y sobre todo aminorar resistencia bacteriana frente a los antibióticos, aunque aún presenta desafíos a ser superados, el uso de fagos continúa siendo un método prometedor.
CONCLUSIÓN
La aplicación de productos a base de fagos, aprobados sanitariamente para su uso en alimentos listos para el consumo, representa una innovadora estrategia en la seguridad alimentaria. Estos productos, disponibles comercialmente, han demostrado ser eficaces en la protección de una amplia gama de alimentos, incluidos productos lácteos, cárnicos, mariscos, vegetales y frutas. Su capacidad para atacar solo patógenos bacterianos, como Salmonella, Escherichia coli, Campylobacter y Listeria monocytogenes sin afectar los microorganismos benéficos y las propiedades organolépticas de los alimentos convierte en una herramienta valiosa para la industria alimentaria. El uso de bacteriófagos aun presenta varios desafíos que incluyen la optimización de sistemas de administración, aplicación de altas temperaturas, pH y el tipo de producto alimenticio para incrementar la eficacia de los fagos, además es necesario mejorar la comunicación entre las empresas fabricantes de productos fágicos y los consumidores para garantizar la aceptación e incrementar el interés en estas aplicaciones. Esto fomentaría las investigaciones en el campo a nivel internacional y nacional, contribuyendo no solo a la salud pública mundial, sino también a la reducción del desperdicio y la pérdida de alimentos, favoreciendo la economía global.
