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INTRODUCCION
Descubrir y comprender la inmunidad que reside en cada ser humano es una puerta hacia un poderoso escudo protector contra enfermedades; siendo que la inmunidad es la capacidad del organismo para defenderse contra agentes infecciosos y otros elementos extraños que puedan poner en peligro la salud, su importancia radica en salvaguardar la integridad y funcionamiento adecuado del cuerpo, manteniendo la homeostasis y protegiéndolo de amenazas externas; para lograr esta defensa efectiva, el sistema inmunitario se apoya en 2 tipos de inmunidad, entre los cuales se destacan la inmunidad innata y la adquirida1.
Existen varios tipos de las células blancas implicadas en el proceso de inmunidad, como los neutrófilos, monocitos, basófilos, eosinófilos y linfocitos; sin embargo, son los linfocitos los protagonistas fundamentales del sistema inmunológico, estos en su gran mayoría, se generan y maduran en el tejido linfático, especialmente en los ganglios linfáticos y la médula ósea1. Su función es brindar apoyo en la producción de anticuerpos por parte de las células B y también actúan como efectores en la inmunidad específica mediada por células de antígeno (CMI, cell mediated immunity)2, esta es la inmunidad mediada por células T, que elimina infecciones intracelulares como virus y células anormales como neoplasias, además dependen de los complejos mayores de histocompatibilidad que presentan antígenos a las células T2.
Las células T se encargan de eliminar células extrañas (rechazo del injerto) y participan en las respuestas autoinmunitarias celulares, así como en las reacciones alérgicas tipo IV a medicamentos y dermatitis de contacto3. Otra función importante de las células T es activar las células inmunitarias innatas, como las células fagocíticas, para aumentar su eficacia en la eliminación de diversos tipos de patógenos, como los hongos2. Estos linfocitos T se clasifican en función a su expresión del fenotipo, de los cuales se dividen en: T reguladores, T de memoria, T CD8 y T CD4; entonces las células T foliculares auxiliares (TFH) son un subtipo de los linfocitos T CD4 y estos son fundamentales en los centros germinales de los tejidos linfoides secundarios, desempeñando un papel crucial al ayudar a las células B en la producción de anticuerpos de alta afinidad4.
Las células T CD4 naïve (virgen o inmadura), al activarse por el antígeno, pueden diferenciarse en distintos subtipos efectores; uno de ellos son las células T foliculares auxiliares (TFH); la diferenciación a TFH ocurre cuando las células T CD4 naïve comienzan a expresar el factor de transcripción BCL6 junto con niveles elevados del receptor tipo 5 de quimiocinas C-X-C o por su abreviatura “CXCR5”4),(5. Esto les permite migrar y establecerse en los centros germinales de los ganglios linfáticos. Los linfocitos TFH residentes en los centros germinales (GC, germinal centers, en la abreviatura en inglés) de los ganglios linfáticos donde pueden identificarse mediante los marcadores para identificar a los linfocitos TFH siendo este una combinación de varias tipos etiquetas de superficie celular, como el receptor CCR7(CCR7), ligando de glicoproteína P-selectina-1(PSGL1) y el receptor tipo 5 de quimiocinas (CXCR5) o abreviado la combinación de estos 3 tipos de marcadores superficiales en “CCR7lo PSGL1lo CXCR5hi”siendo este el marcador para los linfocitos TFH en los GC, también aclarar que la etiqueta de hi y lo se la emplea como una abreviación para indicar los niveles relativos de expresión de las proteínas en la superficie celulares4),(5 los TFH son necesarios para el mantenimiento de los GC; que son estructuras especializadas en los ganglios linfáticos donde se produce la diferenciación y la selección de las células B que producen anticuerpos específicos para el antígeno. Los linfocitos TFH proporcionan señales para la supervivencia y la proliferación de las células B, apoyan la diferenciación de las células B de memoria, el cambio de clase de isotipo de inmunoglobulinas (Ig) y la diferenciación de las células plasmáticas4.
Los linfocitos TFH periféricos (pTFH) se han estudiado recientemente como biomarcadores para la inmunidad humoral de larga duración en enfermedades virales agudas, como la infección por dengue. Además, se ha demostrado que los niveles de pTFH se correlacionan con la producción de anticuerpos específicos para el antígeno y la protección contra la infección viral; por lo tanto, los pTFH pueden ser considerados como marcadores pronósticos para la inmunidad humoral en enfermedades virales agudas siendo estos los biomarcadores específicos para los TFH en citometría de flujo con la expresión de CXCR5 en la superficie celular de los linfocitos T5; la citometría de flujo es una técnica que permite la identificación y cuantificación de células individuales en una muestra, mediante la detección de marcadores de superficie celular específicos; en el caso de los linfocitos TFH, la expresión de “CXCR5” se utiliza como un marcador específico para identificar y cuantificar los linfocitos TFH en muestra de sangre periférica y poseer un enorme potencial contra diversas enfermedades5.
MATERIAL Y METODOS
Se realizó una búsqueda bibliográfica entre junio y noviembre del 2023 sobre la base de datos científicos de: Pubmed, Lecturio, UpToDate, scientic sports utilizando los descriptores: “Follicular helper T cells”, “TFH”, “helper T lymphocytes”, “TFH in viral diseases”, “TFH in autoimmune pathologies”, “CXCR5 TFH”, “viral expression by TFH”, “dengue fever”, “viral vaccines”, “TFH in rheumatoid arthritis”, “CXCR3 Tfh”, “CXCR5 and CCR7”, “PSGL1” de los cuales los artículos seleccionados fueron revisados a texto completo para extraer la información relevante sobre el rol de los linfocitos TFH en enfermedades virales y autoinmunes.
REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA
Los TFH cumplen funciones cruciales en la inmunidad de nuestro organismo, siendo las más destacables en enfermedades virales agudas, como biomarcadores en ciertas vacunas atenuadas basadas en proteínas o inactivas y aunque aún se especula, en recientes investigaciones de enfermedades autoinmunes, estos linfocitos TFH podrías estar muy implicados en este tipo de enfermedades (figura 1)6.
Fuente: Extraído de inmunología básica de Abul k et al (7)
Figura 1: Subdivisión de las células T, subdivisión del fenotipo de las células T
Utilidad en el virus del Dengue
El virus del dengue (DENV, por sus siglas en inglés) es un virus pequeño de ácido ribonucleico (ARN) monocatenario, de sentido positivo, del género Flavivirus; la infección se puede transmitir a los humanos por la picadura de mosquitos Aedes hembras; la mayoría de las infecciones son asintomáticas; los individuos sintomáticos pueden progresar a través de 3 etapas de la enfermedad, con manifestaciones graves que ocurren en aquellos con infecciones previas8.
Los anticuerpos de reacción cruzada con baja avidez y las respuestas inmunitarias alteradas de las células T al serotipo infectante actual, contribuyen a la enfermedad grave del dengue durante una segunda infección con un serotipo heterólogo; por lo tanto, un objetivo de muchos investigadores es desarrollar estrategias efectivas que puedan inducir anticuerpos neutralizantes potentes y respuestas cruzadas de células T para los cuatro serotipos de DENV (figura 2 y 3)9.
Las células dendríticas dérmicas se infectan con el virus, lo que desencadena la activación de RIG-1 y MDA-5 y la producción de IFN tipo 1 (IFN-α/β) e IL-27. Estas células presentadoras de antígenos muestran péptidos del dengue en su superficie a través de complejos MHC de clase II, lo que conduce a la proliferación y diferenciación de células T CD4 específicas de DENV en células T auxiliares foliculares (TFH). Estas células TFH expresan marcadores como CXCR5, PD-1, BCL-6 e IL-21. La interacción entre las células TFH y las células B afines es crucial para estimular la producción de anticuerpos IgM e IgG. Para esto, se requiere la presencia de IL-21. Esta comunicación cruzada entre células TFH y células B ayuda a impulsar una respuesta inmunitaria efectiva contra la infección por el virus del dengue.
El virus del dengue induce la generación de TSH
Un estudio reciente realizado en condiciones de laboratorio, descubrió que el virus DENV podría estimular la formación de células T colaboradoras foliculares (pTFH) y promover la generación de anticuerpos. Cuando el DENV replicó dentro de células dendríticas derivadas de monocitos humanos y células dendríticas dérmicas, activó ciertos sensores de ARN citoplasmático llamados RIG-I y MDA-5, lo que a su vez provocó la producción de interferón-alfa/beta (IFN-α/β) y la activación de su receptor (IFN-α/βR)11. La infección por DENV también activó una proteína llamada STAT1, que influenció la señalización del receptor IFN-α/βR y estimuló la producción de la molécula IL-27. Cuando se cultivaron las mdDC infectadas con DENV junto con células T CD4+ sin experiencia previa de infección, se observó un aumento en la expresión de ciertos marcadores como CXCR5, PD-1 y BCL- 6, indicando la formación de pTFH secretoras de IL-21; la producción de pTFH dependía en gran medida de la presencia de la molécula IL-27, ya que su bloqueo con anticuerpos neutralizantes resultó en una inhibición de la polarización de pTFH; además, cuando las células T diferenciadas se cultivaron con células B CD19+, se desencadenó la producción de anticuerpos IgM e IgG11.
Vacunación contra el ébola
El virus del Ébola provoca enfermedades hemorrágicas con altas tasas de mortalidad en humanos y primates no humanos. La falta de terapias y vacunas aprobadas ha convertido este virus en un importante problema de salud global12. Investigaciones con primates no humanos y modelos de ratón han demostrado que una posible vacuna basada en el virus de la estomatitis vesicular recombinante (rVSV), que expresa la glucoproteína del virus del Ébola Zaire (ZEBOV), podría generar protección contra el ZEBOV; en el estudio, se observó que una sola dosis de esta vacuna indujo células T CD4+ específicas de ZEBOV-GP, conocidas como células pTFH, en el día 28, y estas frecuencias de células pTFH persistieron hasta el día 56. Interesantemente, el subconjunto pTFH17 fue el más abundante, seguido por los subconjuntos pTFH2 y pTFH1. La frecuencia de pTFH17, pero no de pTFH2 o pTFH1, mostró una correlación con los niveles de anticuerpos el día 28 después de la vacunación13),(14),(15.
Esta vacuna candidata basada en rVSV expresando ZEBOV-GP ha demostrado inducir respuestas inmunitarias protectoras en primates no humanos y ratones; una sola dosis generó células T específicas de ZEBOV-GP, especialmente el subconjunto células T foliculares colaboradoras de tipo 17 (pTFH17), correlacionado con títulos de anticuerpos, lo que sugiere su posible protección; por otro lado, con futuros avances y con este gran potencial, tendría un impacto importante al prevenir brotes y mejorar la atención médica contra el ébola14),(15.
Respuesta de células T auxiliares foliculares periféricas tras la vacunación contra la influenza
La protección contra la enfermedad viral de la influenza puede depender de anticuerpos neutralizantes específicos para la proteína hemaglutinina (HA), generados por infección natural o vacunación, pero también puede implicar la inmunidad celular. Para prevenir la influenza estacional, se recomienda la vacunación anual para todas las personas mayores de 6 meses; sin embargo, aún hay incertidumbre sobre la eficacia de la vacuna en ciertos grupos, como mujeres embarazadas, niños de 6 meses a 5 años y adultos mayores16. Varios estudios han observado un aumento en la frecuencia de células T foliculares periféricas (pTFH) y células reguladoras (pTFR) después de la vacunación (17).
Algunos estudios difieren en la expresión del gen BCL-6 en las células T CD4+ o pTFH, pero se han encontrado que las pTFH expresan ARNm y/o proteína para BCL-6. La vacunación con una vacuna antigripal inactivada (TIV) aumentó las frecuencias del subconjunto pTFH1 sin afectar las frecuencias de las células T pTFH2 y pTFH1718.
Aunque las pTFH reaccionan a múltiples antígenos de influenza, la mayoría son específicas para antígenos HA. La frecuencia de pTFH específicas para antígenos de influenza se relacionó con la frecuencia de plasmablastos circulantes, células B de memoria CD21loCD27+ y CD21hiCD27+, y respuestas de anticuerpos protectores19. En conclusión, las células T CD4+ICOS+CXCR5+CXCR3+ parecen ser más eficientes para inducir células B de memoria y producir anticuerpos específicos contra la influenza. Estos hallazgos sugieren que la modulación de la dosis de la vacuna antigripal en adultos mayores podría mejorar la inducción y activación de respuestas pTFH, lo que potencialmente mejoraría la protección contra la influenza en este grupo de población (20).
Relevancia de distintos subgrupos de células T auxiliares en la artritis reumatoide
La información disponible indica que las células T foliculares auxiliares efectoras de memoria o por sus siglas en ingles TFHm (follicular helper T effector memory cells) está vinculado con la actividad de la enfermedad y se muestra como un indicador importante de la artritis reumatoide (AR) activa. Además, TFHm puede tener un papel en el proceso patogénico relacionado con el desarrollo de la AR, lo que lo convierte en un objetivo potencial para terapias futuras; por otro lado, el aumento de TFH2 y las citoquinas asociadas podrían también estar relacionados con la progresión de la AR21),(22.
Linfocitos TFH en el lupus eritematoso
El lupus eritematoso sistémico (LES), es una enfermedad autoinmune crónica que es caracterizada por una hiperactividad de las células B, lo que lleva a la producción de autoanticuerpos, algunos de los cuales tienen un efecto perjudicial en el organismo. Para controlar la patogénesis del lupus, es importante reducir la producción de estos autoanticuerpos, lo que podría ser posible mediante la identificación de nuevas dianas terapéuticas; en este contexto, se ha podido observar que las células T auxiliares foliculares (TFH), un subconjunto de células T CD4 (+) especializadas en ayudar a las células B, pueden desempeñar un papel central en el LES23),(10.
Los avances recientes en el campo de la biología de las células TFH han permitido identificar factores moleculares importantes involucrados en su diferenciación, regulación y función; algunas de estas moléculas relacionadas con TFH han sido encontradas desreguladas en pacientes con LES; además, sugiere que estas moléculas desreguladas podrían considerarse como objetivos terapéuticos potenciales para el tratamiento del lupus24.
También un estudio de células similares a TFH que se acumulan en pacientes con lupus muestran similitudes en su aparienciay funciones conlascélulas GC-TFH presentes en los centros germinales (GC); estas células similares a TFH podrían desempeñar un papel en la perpetuación del lupus eritematoso sistémico (LES) al estimular el desarrollo de clones de células B autorreactivas, que se diferencian aún más en plasma blastos productores de anticuerpos autoinmunes. En última instancia, este proceso podría dar lugar a la autoinmunidad característica del LES, ademas podría señalar que la detección y el análisis de estas células en pacientes con LES tendrían un papel en el diagnóstico temprano y la estratificación de la gravedad de la enfermedad25. Esto permitiría una intervención más temprana y una mejor gestión de la enfermedad; sin embargo, la naturaleza del hallazgo no demostró que requiere más investigaciones debido a su poca información sobre las células TFH y la falta de conocimientos actuales sobre la enfermedad25.
Vacunas ARNm EN SRAS-CoV-2
Las vacunas del ácido ribonucleico mensajero (ARNm) contra el SARS-CoV-2 generan respuestas inmunitarias fuertes, tanto en forma de anticuerpos dirigidos contra la proteína de espiga (S) como células T CD4; no obstante, todavía se desconoce si las respuestas de células T auxiliares foliculares inducidas por la vacuna contribuyen a esta potente inmunidad26.
Se encontró una respuesta inmunitaria sorprendentemente fuerte y específica en individuos con un alelo HLA-DPB1*04 (alelo específico del gen HLA-DPB1), uno de los alelos más comunes en humanos; esta respuesta estaba restringida a una región específica de la proteína S del virus, denominada S167-180. Se demostró que las células T específicas para la proteína S en los ganglios linfáticos persisten en frecuencias casi constantes durante al menos seis meses después de la segunda dosis de la vacuna, lo que sugiere una inmunidad a largo plazo27),(28),(29.
Estos resultados resaltan el papel esencial de las respuestas de células T foliculares en la generación de una inmunidad efectiva a través de esta vacuna. Las células T foliculares son células especializadas que juegan un papel clave en la cooperación con las células B para producir anticuerpos de alta afinidad y memoria inmunológica; el hecho de que estas células persistan en los ganglios linfáticos durante un período prolongado sugiere que desempeñan un papel significativo en la memoria inmunológica y en la protección a largo plazo contra el virus27),(28),(29. Esto nos lleva conclusión a la vacuna de ARNm de BNT162b2 (es el nombre técnico que recibió esta vacuna durante su desarrollo y pruebas clínicas; es un código que identifica la versión específica del ARNm que se utiliza en la vacuna), este induce una respuesta inmunitaria excepcional, caracterizada por la presencia de células T foliculares específicas para la proteína S en los ganglios linfáticos; esta respuesta inmunológica robusta contribuye a la generación de una inmunidad a largo plazo contra el virus SARS-CoV-2. El hallazgo de respuestas específicas y persistentes en los ganglios linfáticos abre posibilidades para mejorar las estrategias de vacunación y el desarrollo de inmunoterapias basadas en células T foliculares para futuras vacunas y tratamientos contra otras enfermedades infecciosas al poseer un enorme potencial27),(28),(29.
Fuente: Extraido de Philip A. Mudd, Elsevier (30)
Figura 3 Análisis de receptores de células T en SARS-CoV-2
El estudio se centra en analizar las secuencias de receptores de células T de los ganglios linfáticos en personas después de recibir una vacuna de ARNm; este enfoque también puede proporcionar información valiosa sobre enfermedades autoinmunes, facilitar la detección y vigilancia de enfermedades infecciosas y abrir oportunidades para optimizar nuestras estrategias de inmunización; sin embargo, abordar estos desafíos requiere recursos y tecnologías adecuadas para analizar grandes conjuntos de datos y comprender las complejas interacciones celulares.
DISCUSION
La relevancia de los subgrupos de células T auxiliares en diferentes patologías es destacable. Se observa que los linfocitos TFH y subconjuntos como pTFH tienen un potencial considerable en enfermedades como el dengue, el lupus eritematoso y la influenza10. Los marcadores asociados con la inmunidad ineficiente son detectados como pTFH durante infecciones agudas por dengue; además, se menciona la importancia de investigaciones en humanos para confirmar resultados obtenidos en modelos animales o poblaciones específicas.
El dengue, siendo endémico en Bolivia, plantea un desafío de salud pública; la investigación sobre la respuesta inmunológica y biomarcadores relevantes podría conducir a estrategias de prevención y tratamiento más efectivas. La vacuna está en desarrollo, sin embargo, muestra un gran potencial31, como se evidencia en las respuestas duraderas de los ganglios linfáticos a las vacunas ARNm contra el SARS-CoV-2, lo que podría aplicarse a diversas enfermedades.
En el caso de la influenza, los subconjuntos de células TFH, como CD4+ICOS+CXCR5+CXCR3+, sugieren oportunidades para mejorar la eficacia de las vacunas antigripales, especialmente en adultos mayores19),(20.
El virus del Ébola representa una amenaza global, y se destaca una vacuna que induce células T CD4+ específicas del virus13; esta vacuna podría tener un impacto significativo en la prevención de futuros brotes de Ébola. Los resultados de investigaciones y hallazgos, como los mencionados por Nicholas Di Paola12, subrayan la importancia de estas células TFH en múltiples enfermedades y su importancia para mejorar la atención médica14),(15.
La posibilidad de aplicar estos descubrimientos en Bolivia y el impacto que podrían tener en la salud de la población son aspectos cruciales. Esto podría resaltar la importancia de cada patología, los hallazgos de distintos autores y la perspectiva de implementación. Estos avances pueden significar cambios significativos en la prevención y el tratamiento de diversas enfermedades, marcando una diferencia considerable en la salud pública y la atención médica.
