INTRODUCCIÓN

La vancomicina es un antibiótico glucopéptido tricíclico usado por más de 50 años para infecciones producidas por bacterias gram-positivas (BGP). A través del tiempo su uso se ha incrementado con la llegada de cepas resistentes a la meticilina^1-3. Su mecanismo de acción presenta actividad sobre bacterias con resistencia a la penicilina, así como algunos microorganismos anaerobios^1-4.

En pediatría la terapia con vancomicina es una práctica común en pacientes hospitalizados incluyendo la terapia intensiva neonatal⁵. Su uso principal como terapia empírica o dirigida se reserva para infecciones causadas (BGP), como aquellas que afectan el sistema nervioso central, tejidos blandos, huesos y la piel^5-6. Las reacciones asociadas al uso de vancomicina son toxicidad renal y ótica, hipersensibilidad, "Síndrome de hombre rojo" y tromboflebitis^7-9. En menor frecuencia se han asociado efectos como la agranulocitosis con una incidencia que oscila entre un 2 a 12%, siendo una de las consencuencias con mayor repercusión e impacto en el paciente, con una mortalidad que puede alcanzar hasta el 5%^10-13.

No se ha demostrado la vía fisiopatológica por la que se produce la agranulocitosis secundaria, sin embargo se ha propuesto que es mediado por mecanismos inmunitarios. Su aparición se asocia con una exposición prolongada mayor de 14 días, independiente a las concentraciones séricas o dosis del fármaco^14-16. El tratamiento debe iniciar con el retiro del fármaco una vez identificada la afección hematológica, buscando alternativas de tratamiento con cobertura para BGP. Casos seleccionados se pueden beneficiar del uso de factor de crecimiento estimulante de colonias de granulocitos^11,13-16.

Presentamos un caso de neutropenia profunda asociada al uso de vancomicina en pediatría.

PRESENTACIÓN DEL CASO

Masculino de 13 años de edad, niega antecedentes heredofamiliares, con antecedentes perinatales sin relevancia, niega alergias y hospitalizaciones, cuenta con antecedente de múltiples cuadros de otitis media supurativa desde los 5 años de edad, que se trataban de manera ambulatoria con antibióticos a base de penicilina e inihibidores de betalactamasas por vía oral, con remisión parcial del cuadro y recurrencia de la otorrea. Inicia su padecimiento actual 2 días previos a su ingreso con otorrea mucopurulenta fétida de oído derecho, de moderada a abundante acompañada de hipoacusia, el paciente niega tener fiebre o algún otro síntoma. A la exploración física se presenta neurológicamente íntegro, con otorrea mucopurulenta del conducto auditivo derecho, asi como aumento de volumen y temperatura de la región retroauricular derecha, la cual se observa hiperémica, reblandecida con dolor a la palpación. Prueba de Weber lateralizado a lado izquierdo. Se mantiene hemodinámicamente estable, los signos vitales dentro de niveles normales para la edad, sin datos de dificultad respiratoria. Es referido a un hospital de segundo nivel para iniciar tratamiento intravenoso. A su ingreso se realizan laboratorios de control los cuales muestran un hemograma normal, sin embargo, con Proteína C Reactiva (PCR) positiva (Ver tabla 1).

Tabla 1: Recuento de laboratorios durante la hospitalización. Se observa neutropenia absoluta al día 24 de tratamiento. 

VCM: promedio del tamaño de glóbulos rojos; HCM: cantidad de hemoglobina por eritrocito

Durante su hospitalización se realiza Tomografía Axial Computarizada (TAC) de cráneo donde se reporta ocupación masteoidea derecha asociado a cambios líticos que condicionan pérdida de tabiques de celdillas mastoideas y comunicación con estructuras intracraneales (Ver figura 1). Se decidió iniciar tratamiento intravenoso a base de vancomicina a 60 mg/kg/día y piperacilina - tazobactam a 60 mg/kg cada 6 horas hasta su resolución quirúrgica, sin embargo, presentó pico febril aislado al día 24 de tratamiento, sin otras manifestaciones clínicas agregadas. Se realizó biometría hemática de control posterior al evento febril, donde se identificó leucopenia, con un recuento de neutrófilos de 0 x 10^{^}3/uL, clasificándola como una neutropenia profunda, además se encontró una disminución del recuento plaquetario sin catalogarse como trombocitopenia. Dada su larga estancia intrahospitalaria sin otros antecedentes hematológicos se sospechó de neutropenia secundaria a fármacos, por lo que se utilizó la escala de Naranjo para identificar la posible causalidad entre los fármacos utilizados en el paciente, obteniendo una puntuación de 7 para vancomicina (probable)¹⁷. Para descartar la etiología autoinmunitaria se realizaron pruebas para anticuerpos anti-citoplasma de neutrófilos (ANCA) resultando negativos. El día 24 del uso de vancomicina se suspendió tratamiento y se continuó con un fármaco derivado de lincomicina (clindamicina). A las 72 horas del retiro del fármaco se realizó un control de laboratorios observando un incremento en el recuento de neutrófilos, con una recuperación total al día 9 de la suspensión del fármaco (Ver figura II). Es valorado por el servicio de otorrinolaringología (ORL) pediátrica, se decidió realizar una mastoidectomía radical amplia derecha con timpanoplastía, la cual se realizó sin complicaciones. El paciente presentó evolución favorable sin datos de parálisis facial con recuperación gradual de la hipoacusia. Se egresó con cita a la consulta externa de ORL donde actualmente se reporta sin secuelas.

Figura 1: Tomografía Axial Computarizada (TAC) de cráneo donde se observan cambios líticos, con pérdidas de las corticales óseas interna y externa condicionando continuidad con estructuras intra craneales. 

Figura 2: Recuento de neutrófilos a lo largo de la evolución. La vancomicina se suspendió el dia 24 de hospitalización. 

DISCUSIÓN

La agranulocitosis por vancomicina es una entidad poco frecuente pero potencialmente grave. Su mayor incidencia es reportada en adultos.

El primer caso reportado en pacientes pediátricos se realizó en 1994 por Y. Todd y colaboradores, en un preescolar de 2 años con sospecha de endocarditis secundaria a un defecto del tabique interventricular, después de 18 días de tratamiento con vancomicina con un recuento mínimo de neutrófilos de 990 x 10^{^}3/uL¹⁸, en comparación, nuestro paciente presentó una afección más marcada, documentándose una neutropenia absoluta de 0x10^{^}3/uL, sin otras manifestaciones clínicas. Dintel y colaboradores reportaron afección a otras líneas celulares en un adulto, con una tríada inusual que desarrolló leucopenia, trombocitopenia y eosinofilia⁶, sin embargo nuestro caso mostró únicamente afección al recuento absoluto de neutrófilos, conservando niveles normales de plaquetas y eosinófilos. De la misma forma en la que se describe en pacientes adultos, la neutropenia en nuestro paciente apareció después de los 14 días del tratamiento con vancomicina, sin requerir evaluación de los niveles séricos del fármaco, dada la escasa relación con la aparición del cuadro, como se describe en la literatura^12,19.

En 2022, Alharbi reportó un caso de fiebre y neutropenia inducida por vancomicina en un paciente pediátrico inmunocompetente, el cual mostró durante su evolución otras manifestaciones como exantema, prurito y eritema facial²⁰, la manifestación clínica de nuestro paciente únicamente fue el pico febril aislado en su día 24 de tratamiento.

Aunque la fisiopatología por la que se produce la agranulocitosis no esta del todo descrita, se han propuesto hipótesis sobre mecanismos inmunomediados por anticuerpos antineutrófilos y anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA)^14-16,19. Sin embargo, durante el abordaje, los anticuerpos anticitoplasma en nuestro paciente resultaron negativos.

Una vez determinada la afección hematológica se realizó la escala de Naranjo para deteriminar la causalidad de los fármacos utilizados en nuestro paciente, encontrando una escala de 7 la cual se determina como probable¹⁷. Al suspender el fármaco y para continuar con la cobertura para microorganismos meticilino-resistentes, se utilizó clindamicina, respaldando las directrices de la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América²¹. Estudios en pacientes adultos han reportado una recurrencia rápida y más intensa con la reexposición a vancomicina o fármacos del grupo de los glucopéptidos. Hsiao y colaboradores reportaron el caso en un adulto que presentó una reinducción a la neutropenia al cambiar el tratamiento por teicoplanina, producto de una posible reacción cruzada entre los 2 fármacos¹⁹, éstas son consideraciones que se deben de tomar en cuenta al establecer la conducta terapéutica^20-21. Finalmente algunos estudios informan el uso de Factor estimulador de colonias de granulocitos (G-CSF) para favorecer el incremento en el recuento de neutrófilos, sin embargo en nuestro paciente la recuperación hematológica se suscitó en las primeras 72 hrs de la suspensión de la vancomicina, tiempo esperado según lo reportado en la literatura, sin necesidad de terapia adyuvante^19-21.

CONCLUSIÓN

La vancomicina es un antibiótico utilizado para infecciones ocasionadas por microorganismos grampositivos. Su uso en el área de pediatría es cada vez más frecuente debido al incremento de las cepas resistentes a meticilina. En el presente caso clínico se utilizó vancomicina por un diagnóstico de otomastoiditis crónica derecha con comunicación a estructuras intracraneales. La terapia prolongada de este antibiótico se asocia a múltiples efectos adversos, incluida la afección hematológica después de las 2 semanas de tratamiento. Nuestro paciente presentó un pico febril aislado a los 24 días de tratamiento, evidenciando al control de la biometría hemática una neutropenia absoluta. Dentro de los diagnósticos diferenciales se descartaron causas autoinmunes. Dado el tiempo de evolución y su estancia intrahospitalaria, la neutropenia fue asociada al uso de fármacos. La suspensión del fármaco es la parte fundamental del tratamiento, incorporando terapias alternativas con una cobertura similar frente a microorganismos meticilino-resistentes. Nuestro paciente recibió clindamicina como tratamiento alternativo y finalmente se realizó un abordaje quirúrgico mediante mastoidectomía radical amplia derecha con timpanoplastía, la cual fue realizada sin complicaciones. Actualmente el paciente se refiere sin secuelas.