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INTRODUCCION
La enfermedad renal crónica (ERC) es una anomalía estructural y funcional e irreversible del riñón, que presenta una tasa de filtrado glomerular por debajo de 60ml/min, en un periodo igual o mayor a tres meses. La principal causa de mortalidad mundial en la ERC es atribuida al daño cardiovascular donde, el 80% de los pacientes presentan enfermedad cardiovascular asociada; los parámetros bioquímicos clásicos del metabolismo óseomineral como fósforo, calcio, vitamina D y parathormona, tienen una implicación muy conocida en el riesgo cardiovascular, sin embargo, aún no se ha logrado explicar en su totalidad la progresión de esta entidad, ya que a pesar de la intervención, se sigue dando la mortalidad que aparece luego de los estadios 3 o 4 identificado en K-DOQI Score1,6.
Actualmente se han estudiado y propuesto nuevos marcadores con interacción sobre el daño cardiovascular, y entre ellos, el factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF-23), y su correceptor Klotho implicados en la génesis del daño cardiovascular10.
Los conocimientos recientes sobre FGF-23 y su correceptor Klotho, han dado lugar a un avance notable en la interpretación de los datos sobre el envejecimiento vascular y la enfermedad óseomineral, los cuales son los responsables en desencadenar las complicaciones cardiovasculares y, por tanto, la mortalidad asociada; conociendo este antecedente, se busca tener una mejor comprensión de la historia natural de la enfermedad, razón por la que nace el interés de esta revisión de literatura. 10.
Salanova Villanueva L, et al. (2016) indican que la principal complicación de ERC es cardiovascular, siendo hipertensión arterial (36%), cardiopatía isquémica (22-39%), fibrilación auricular (30%), valvulopatía (24%) e hipertrofia ventricular izquierda (HVI) (5075% en estadios 3-4 de ERC)6. Yamada S. y Giachelli C. (2017) Refieren que la calcificación vascular es un fuerte predictor de morbilidad y mortalidad cardiovascular en la población con ERC19. Cianciolo G. et. al. Indican que el riesgo cardiovascular no ha sido explicado por los fatores de riesgo tradicionales, por lo que la presencia de los marcadores FGF23 y Klotho favorecen la comprensión de los mecanismos fisiopatológicos cardiovasculares asociados10.
METODOLOGIA DE BÚSQUEDA DE INFORMACIÓN
Materiales y Métodos: Se realizó una Revisión Sistemática de Literatura tomando en cuenta únicamente fuentes terciarias, para ello fue necesaria la búsqueda de literatura en las siguientes bases biomédicas: COCHRANE, Embase, LILACS, Scielo, Pub-Med, EBSCO, Sociedades médicas, así como tesauros MeSH propios de esta investigación. Para esta revision se incluyeron los términos: "enfermedad renal crónica') "factor de crecimiento fibroblástico 23'; "correceptor Klotho", "hiperfosforemia", "factores de riesgo cardiovasculares secundarios a hiperfosforemia y su mortalidad", "eje FGF-23 / Klotho', y "enfermedad óseomineral en ERC como remodela miento cardiovascular', y se excluyeron todos aqueos estudios que no implaban enfermedad renal crónica, o relacionada al eje FGF-23 y su correceptor Klotho, o sin aplicaciones al riesgo cardiovascular o su mortalidad. Se obtuvieron y analizaron 21 estudios en idioma inglés y español, que fueron revisados por médico especialista y revisor.
DESARROLLO
ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA
La enfermedad renal crónica (ERC) se define como una anomalía estructural, funcional e irreversible del riñón, evidenciada por marcadores de daño renal en orina, sangre o imágenes, y/o una tasa de filtrado glomerular (TFG) por debajo de 60 ml/min, en un periodo igual o mayor a tres meses, independientemente de la causa que lo provocó1. Hay que diferenciarla de insuficiencia renal crónica, la cual es un síndrome clínico, en el que existe reducción de la masa funcional renal, diagnosticada cuando el TFG es menor de 60 ml/min/ lo que corresponde con el estadio 3 de la ERC1.
ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA UN PROBLEMA DE SALUD PUBLICA
Actualmente la ERC es un problema de salud pública, que, según la OMS, presenta una tasa de crecimiento del 5-8% anual, y se encuentra dentro de las 12 principales causas de mortalidad mundial2.
La principal causa de mortalidad mundial en la ERC es atribuida al daño cardiovascular (CV). El 80% de los pacientes con ERC, presenta enfermedad CV asociada, donde la hipertensión arterial sistémica, causa el 36% de los casos, la cardiopatía isquémica el 22-39%, la fibrilación auricular el 30%, las valvulopatías el 24%, e hipertrofia ventricular izquierda el 50-75% de los casos, sobre todo en estadios 3-4 de K-DOQI6-8.
Los parámetros bioquímicos clásicos del metabolismo óseomineral como el fósforo, calcio, vitamina D y parathormona (PTH) tienen una implicación muy conocida en el riesgo cardiovascular, sin embargo, aunque han sido de gran utilidad, no logran explicar en su totalidad la progresión de esta entidad y a pesar de la intervención, sigue existiendo mortalidad en ERC6,9.
Actualmente se han estudiado nuevos marcadores que buscan responder estas incógnitas respecto al daño cardiovascular, entre los que se propone al factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF-23), y su correceptor Klotho como implicados en la génesis del daño CV, de los cuales centra esta revisión6,10.
ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA EN CENTROAMÉRICA Y GUATEMALA
En Centroamérica y Guatemala el comportamiento etiológico de ERC no siempre está asociada a causas cardiovasculares (HTA) o endocrinas (Diabetes) como mundialmente es conocida, debemos considerar otras etiologías endémicas de la región, como lo es la nefropatía mesoamericana, la cual van emergiendo en investigación. Se conoce que el 40% de la etiología de ERC no se logra justificar por causas tradicionales, por lo que se abre una brecha científica para estudios en estas regiones2-5.
Aunque la etiología en ERC de estas regiones no está muy descrita, se conoce que la primera causa de mortalidad en ERC a nivel mundial es debido al daño cardiovascular que se genera sobre todo en estadios avanzados (K-DOQI 3, 4 o 5,) y/o en pacientes sometidos a terapia de remplazo renal (hemodiálisis) independientemente de su etiología6-8.
TRASTORNO ÓSEOMINERAL COMO FACTOR DE RIESGO CARDIOVASCULAR
La enfermedad o trastorno óseomineral relacionada con la ERC (EOM-ERC) tiene un papel crucial en esta patología, debido a que se integran anomalías bioquímicas, esqueléticas y calcificaciones extra esqueléticas que se producen por las alteraciones del metabolismo mineral en la ERC11,12.
Los pacientes afectados con (EOM-ERC) tienen un alto riesgo de mortalidad cardiovascular, que no ha sido explicado en su totalidad por los marcadores tradicionales, sin embargo, los tratamientos médicos recientes para (EOM-ERC) se han asociado con una mejora alentadora, pero aún inconsistente, de las complicaciones de la enfermedad CV en ERC13.
Una mejor comprensión de los biomarcadores implicados y los mecanismos de la hipertrofia ventricular izquierda (HVI), la aterosclerosis y las calcificaciones vasculares, pueden ayudar al diagnóstico precoz y tratamiento del daño orgánico que se produce como consecuencia de la (EOM-ERC), mejorando así la supervivencia de esta población10. Los conocimientos recientes sobre el factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF-23) y su correceptor Klotho, han dado lugar a un avance notable en la interpretación de los datos sobre el envejecimiento vascular y la enfermedad óseo mineral10.
HIPERFOSFOREMIA
La hiperfosforemia es un factor emergente de calcificación vascular y mortalidad cardiovascular, no sólo en pacientes con insuficiencia renal sino también en personas sanas. Se ha relacionado con la progresión de la enfermedad renal y con hipertrofia de ventrículo izquierdo14.
El hueso es el principal reservorio de fósforo, pero en condiciones fisiológicas, la capacidad del tejido óseo en la edad adulta está limitada por la actividad de remodelado óseo, más aún en el paciente renal, en quien se producen alteraciones en el remodelado óseo de forma continua, lo que libera inapropiadamente fosfato desde el esqueleto, lo cual contribuye aún más a la hiperfosforemia14,15.
Cuando la TFG es inferior a 80 ml/min, desciende la eliminación renal de fósforo (P) originando un balance positivo de P sérico, el cual empezará a regularse saturando al hueso. Cuando el hueso es incapaz de mantener la homeostasis, se habilitan los tejidos blandos y el interior de los vasos sanguíneos (túnica media), a fin de normalizar ese balance positivo lo que da como resultado la aparición de calcifilaxis y de calcificación vascular14.
A pesar de los mecanismos compensatorios de saturación de hueso y calcificación vascular que ya ha dejado a su paso los primeros cambios de daño cardiovascular (arterioesclerosis de Monckeberg), no se ven evidenciados los niveles altos de P, sino hasta que la TFG cae por debajo de 30 ml/min, (en K-DOQI 3 o 4) por lo que la TFG no es un buen indicador de sobrecarga de P14, y por esta misma razón, los marcadores clásicos no logran predecir estos cambios a tiempo14.
El FGF-23 se considera un marcador precoz de sobrecarga de P, por lo que la utilidad en el diagnóstico de hiperfosforemia es de suma importancia, ya que indica la actividad del P, que, como ya se ha descrito anteriormente, puede ser la génesis del remodelamiento cardiovascular por esta vía14,16. Los tests de determinación de FGF-23 no se realizan de manera rutinaria, porque son caros y muy laboriosos. Sin embargo, algunos marcadores urinarios, como la reabsorción tubular de fósforo y la excreción fraccional de fósforo, pueden ser indicativos del efecto fosfatúrico del riñón14.
DESEQUILIBRIO DEL FGF-23 Y KLOTHO
FGF-23 es una hormona derivada de los huesos que actúa principalmente en el riñón para inducir fosfaturia y suprimir la síntesis de 1,25-di-hidroxivitaminaD3. La característica única de FGF-23 es que requiere Klotho como correceptor obligado17.
El sistema FGF-23/Klotho se ha convertido en un eje endocrino indispensable para mantener la homeostasis del fósforo. Los trastornos minerales y óseos asociados con la enfermedad renal crónica (EOM-ERC) pueden verse como una serie de eventos desencadenados por una respuesta inapropiada del sistema FGF-23/ Klotho18,19.
El FGF-23 a nivel renal presenta receptores denominados FGF-R 1,3 y 4, además, el receptor transmembrana β glucuronidasa. El FGF-23 por medio de su receptor FGF-R1, actúa sobre la homeostasis del P en el riñón, donde con la interacción de su correceptor Klotho inducen la fosfaturia, actuando a nivel de túbulo proximal al inhibir el cotransportador Na/P lla y Na/P llc, sin embargo, el correceptor Klotho en los pacientes con ERC disminuye notablemente dejando su función ante el FGF-23 que no se corresponderá18,19.
Como ya se ha mencionado, el Klotho disminuye precozmente en la ERC, dejando niveles elevados de FGF-23, que se traducen como un estado de hiperfosforemia, ocupando los tejidos blandos y el sistema cardiovascular, un sistema muy lábil y que empezará a presentar remodela miento cardiovascular. El Déficit del Klotho provoca de forma indirecta calcificación vascular al fomentarse la entrada de P a las células de musculo liso, por tanto, arterioesclerosis, osteoporosis, calcificación ectópica, envejecimiento prematuro, apoptosis y progresión de la ERC, los cuales son efectos esperados, debido a los niveles elevados de fosforo. En el fracaso renal agudo, en modelos experimentales, se ha demostrado el descenso de klotho y, por tanto, su papel como posible biomarcador de fallo renal agudo12.
FGF-23 ELEVADO EN ERC
Actualmente, la mayor parte de las observaciones clínicas y los estudios en animales experimentales, muestran que el FGF-23 es un biomarcador de la ERC, el cual aumenta antes que la mayoría de los otros parámetros séricos, incluida la creatinina sérica, P, 1,25- (OH)2 D3 y PTH, lo que lo hace un marcador sensible20.
El FGF-23 sérico también puede ser un predictor de resultados desfavorables en la ERC, ya que el aumento de FGF-23 se asocia con una progresión rápida a enfermedad renal en etapa terminal y una mayor morbilidad y mortalidad cardiovascular20.
DEFICIENCIA DE KLOTHO EN LA ERC
En la actualidad, la ERC se considera un estado general de deficiencia de Klotho y enfermedad de envejecimiento prematuro. Se ha demostrado baja expresión de ARNm de Klotho en los riñones de pacientes con ERC, que, además, se correlaciona positivamente con su tasa de filtración glomerular estimada (eGFR). También, se ha demostrado que los niveles séricos de Klotho comienzan a disminuir en pacientes con ERC desde estadios ≤2 y preceden a la elevación de FGF-23, PTH y P sérico, lo que coincide con la elevación de los biomarcadores que en algún momento se asociaron al daño cardiovascular, empero, aun existía una incógnita respecto al momento en el que sucedían estos cambios, que hasta hoy se ha esclarecido mejor ante el descubrimiento del FGF-23 y su correceptor Klotho20.
FGF23/KLOTHO UN NUEVO OBJETIVO PARA EL TRATAMIENTO DE LA ERC
Reemplazo de Klotho
Posiblemente, cualquier terapia que restablezca los niveles de Klotho mediante la reactivación de Klotho endógeno o la administración de Klotho exógeno podría ser una estrategia de tratamiento novedosa para la ERC20,21.
Se ha demostrado que los procesos epigenéticos como la metilación y acetilación en el promotor del gen Klotho pueden modular la expresión endógena de Klotho. Otros mecanismos epigenéticos, como la regulación mediada por micro ARN, también contribuyen a la regulación a la baja de la expresión de Klotho en la nefropatía diabética y la ERC20,21.
DISCUSIÓN
La principal complicación en enfermos reales crónicos son las enfermedades cardiovasculares asociadas, según Salanova Villanueva L, et al. (2016) indicaron que la principal complicación de ERC es cardiovascular, ellos sustentan que la hipertensión arterial representa el 36% de los casos, cardiopatía isquémica 22-39%, fibrilación auricular 30%, valvulopatía 24% e hipertrofia ventricular izquierda (HVI) hasta un 50-75% en estadios 3-4 de ERC, según Kuro-O (2021), indicó que el remodelamiento vascular asociado a hiperfosforemia se da cuando los depósitos de fosfato saturan las túnicas arteriales siendo la génesis de la arterioesclerosis la que promoverá los fallos en el sistema a lo largo del tiempo, también, Yifu Fang Et. Al (2013), observaron este fenómeno en su población de estudio, y afirmaron que el trastorno óseo mineral estimula la calcificación vascular6. Según Yamada S. y Giachelli C. (2017) Refieren que la calcificación vascular es un fuerte predictor de morbilidad y mortalidad cardiovascular en la población con ERC19.
El inicio de los cambios vasculares se da cuando laTFG es inferior a 80 ml/min, lo que hace que descienda la eliminación renal de fósforo (P sérico) originando así, un balance positivo de P sérico el cual empezará a regularse saturando al hueso; cuando el hueso es sobresaturado, y es incapaz de mantener la homeostasis, se habilitan los tejidos blandos y el interior de los vasos sanguíneos, a fin de normalizar ese balance positivo lo que da como resultado la aparición de calcifilaxis y calcificación vascular, Según Parra Et Al. (2021)
En el paciente con enfermedad renal crónica, en estadios 3 o 4 hasta cuando la TFG cae por debajo de 30 ml/min se hacen evidentes los balances positivos del fosforo, por tal razón según Parra Et. Al (2021) la TFG no es un buen indicador de sobrecarga de P, lo reafirma, que los marcadores clásicos no predicen los cambios vasculares de forma precoz, por lo que FGF-23 y Klotho pueden jugar un papel predictivo importante14, esto lo confirma Cianciolo G. et. al. (2018) donde indica que el riesgo cardiovascular no ha sido explicado por los fatores de riesgo tradicionales, por lo que la presencia de los marcadores FGF-23 y Klotho favorecen la comprensión de los mecanismos fisiopatológicos cardiovasculares asociados y la implicación en la regulación del fosforo en el eje FGF-23-Klotho-Fosforo10.
CONCLUSIONES
La mala regulación de los niveles de fosforo (P), es consecuente a la perdida de las funciones del eje FGF-23/Klotho, los cuales regulan la homeostasis tras la depuración de P a nivel renal.
En pacientes renales, principalmente los que presentan ERC, tienen una notable perdida de correceptores Klotho, que son directamente proporcionales al estadio de ERC en el que se encuentren.
Los marcadores clásicos como P, Ca, PTH, y Vitamina D, aunque figuran parte importante en los cambios fisiopatológicos cardiovasculares, logran encontrarse alterados como consecuencia de la mala depuración de P
La elevación de los marcadores clásicos P, PTH y Ca, así como, la disminución de la vitamina D, son únicamente la evidencia de la mala función de algo que aún no era conocido, (el eje FGF- 23/Klotho), esto mismo, traía una gran duda sobre la evolución natural de la enfermedad, al no identificar los cambios de remodelamiento cardiovascular antes de que sucedieran.
La TFG no es un buen indicador de sobrecarga de P (14), ya que nos indica hiperfosforemia al llegar a estadios 3 o 4 es decir cuando la TFG ha avanzado ≤ de 30 ml/min, mismo que ya ha dejado remodelamiento cardiovascular al avanzar por los primeros estadios.
El FGF-23 se considera un marcador precoz de sobrecarga de P, por lo que la utilidad en el diagnóstico de hiperfosforemia es de suma importancia, ya que indica la actividad del P, que, como ya se ha descrito anteriormente, puede ser la génesis del remodelamiento cardiovascular por esta vía14,16.
Los tests de determinación de FGF-23 no se realizan de manera rutinaria, porque son caros y muy laboriosos. Sin embargo, algunos marcadores urinarios, como la reabsorción tubular de fósforo y la excreción fraccional de fósforo, podrían ser indicativos del efecto fosfatúrico del riñón14.
Posiblemente, cualquier terapia que restablezca los niveles de Klotho mediante la reactivación de Klotho endógeno o la administración de Klotho exógeno podría ser una estrategia de tratamiento novedosa para la ERC20,21.
Conociendo las implicaciones de este eje, hoy podemos llevar un control más preciso y adelantarnos a la toma de decisiones clínicas a fin de disminuir las altas tasas de mortalidad que afectan mundialmente.
