INTRODUCCIÓN

La inmunotolerancia, descrita por primera vez por Sir Frank Macfarlane Burnet, ha sentado las bases de la inmunología antitumoral ^1,2, la cual expone que existen antígenos tumorales que una vez que son reconocidos por el sistema inmune, generan una respuesta contra las células neoplásicas, antes de la formación tumoral durante la carcinogénesis, denominándose a este proceso como "inmunovigilancia" ^3,4,5, medida mediante la respuesta inmune innata y adaptativa. La primera no requiere del reconocimiento antigénico y constituye la primera barrera contra las células tumorales.

Metodología de búsqueda de artículos

Para la recopilación de la información de esta revisión, se hizo uso de las plataformas y bases de datos de PubMed, Google Académico, Scielo y Elsevier, durante un período de dos meses, así como de libros especializados en Inmunología e Inmunopatología, utilizando las siguientes palabras claves: cáncer; respuesta antitumoral; mecanismos de evasión tumoral; inmunovigilancia; angiogénesis; citoquinas; IL-10; TGF-β; VEFG; COX-2; HLA-G; células presentadoras de antígenos y linfocitos, así como sus términos en inglés. Dichos textos, escritos en español y en inglés, datan principalmente de los últimos cinco años. Entre los criterios de inclusión se encuentran: revisiones, artículos y estudios relacionados a profundidad con el tema a tratar; libros especializados en inmunología e inmunopatología, con especial énfasis en el área de mecanismos de evasión tumoral y bibliografía publicada fundamentalmente en los últimos cinco años, con algunas excepciones consideradas por los autores, en vista de la importancia de dichas publicaciones. Entre los criterios de exclusión se pueden mencionar: artículos no relacionados con el tema a tratar- estudios provenientes de fuentes cuestionables y no confiables; bibliografía que no cumpla con los criterios de inclusión.

Papel de las citoquinas en la inmunidad antitumoral

Existen diversos factores del sistema inmunitario que contribuyen a la formación del microambiente tumoral, incluyendo el VEGF, TGF, prostaglandina E2 (PGE2), Fas soluble o indoleamina 2,3-dioxigenasa, IL-10 y fosfatidilserinas solubles, los cuales inhiben la expansión de linfocitos T colaboradores y citotóxicos. También existe acumulación de matriz extracelular (MEC), angiogénesis, inflamación y supresión de respuestas celulares inmunitarias adaptativas antitumorogénicas ^16,17,18. El desarrollo tumoral depende de factores hormonales, ambientales y genéticos. La expresión de VEGF, factor de crecimiento básico de fibroblastos (bFGF), FNT-α, metalopeptidasa 9 de matriz (MMP9), IL-1βP, IL-8, COX-2, activador del plasminógeno, subunidad β del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF-β), MMP7 y MMP12, en los macrófagos, también contribuyen en la generación de dicho microambiente ¹⁹.

Durante las etapas iniciales del cáncer, las células malignas no generan una respuesta adecuada por parte del sistema inmunitario, produciendo una resistencia hacia la respuesta innata y un deterioro en la adaptativa. Existen células T que atacan al tumor y otras que favorecen el crecimiento y desarrollo tumoral. Los linfocitos TCD8+ estimulan a las células Th1 CD4+, que liberan IFN-y e IL-2, mientras que las células TH17 producen IL-17A, IL-17F, IL-21 e IL- 22, promoviendo el crecimiento tumoral ^20,21.

La inmunidad antitumoral puede potenciarse mediante la expresión de citoquinas en las células tumorales. El IFN-y puede ejercer efectos antitumorales directos sobre células transformadas. Asimismo, aumentan la expresión de moléculas MHC clase I en las células tumorales, promoviendo su reconocimiento y destrucción por los linfocitos T citolíticos. La IL-12 también aumentar la inmunidad antitumoral, al activar respuestas del tipo Th1 y linfocitos T citolíticos ^22,23.

Rol del TGF-β1 en la inmunidad antitumoral

El TGF-β1, como regulador general de las actividades celulares ^24, es el modelo de una citoquina multifuncional. Estimula la síntesis y depósito de proteínas de MEC por parte de fibroblastos, osteoblastos y células endoteliales; aumenta la expresión de integrinas y receptores que median las interacciones celulares con proteínas de la MEC; controla procesos de proliferación, diferenciación, apoptosis y migración celular. En las etapas iniciales de cáncer, induce supresión tumoral, mientras que, en las últimas etapas, promueve la invasión y metástasis ²⁵.

También controla la regulación de factores de crecimiento que intervienen en la diferenciación celular. Induce o inhibe la producción de citoquinas por parte de los monocitos, inhibiendo, a su vez la respuesta protectora de estas mismas células; promueve la quimiotaxis de fibroblastos, monocitos y neutrófilos; aumenta las funciones efectora y de memoria de los linfocitos T CD4+; estimula la secreción de IgA; inhibe la proliferación de linfocitos, células endoteliales, hepatocitos, queratinocitos y ciertas líneas celulares tumorales; inhibe la secreción de IgG e IgM, la diferenciación de adipocitos, miocitos y el ciclo celular en la transición de la fase G1 a la fase S, mediante la inducción de un conjunto de genes conocidos como inhibidores de quinasas dependientes de ciclinas (Kip). Por otra parte, el TGF-β1 puede inhibir la degradación de fosfatidilcolina por la activación de fosfolipasa C, lo que trae consigo la inhibición de la proliferación celular por parte del TGF-βi. Cabe resaltar que los tumores son capaces de producir el TGF-β1 y de inducir el desarrollo de mecanismos de escape de la vigilancia inmune, mediante aumento en el perfil de citoquinas tipo Th2, con la consecuente disminución del tipo Th1. Se ha demostrado que la expresión aumentada de TGF-β1 promueve la metástasis del cáncer. El gen proteína 4 tipo Sal (SALL-4) estimula la producción de este factor. Por lo que, al disminuir los niveles de SALL-4 y de TGF-β1, disminuye la probabilidad de tumorogénesis y metastogénesis ²⁶.

Fuente:²⁴

Figura 1  Efecto paradójico de la IL-10 sobre proliferaciones inmorales. 

Fuente:⁽¹⁵⁾.

Figura 2 Representación del proceso angiogénico en célula tumoral. 

Figura 3 Expansión tumoral inducida por neovascularización.¹⁵  

Rol de IL-10 en la inmunidad antitumoral

La IL-10 afecta la respuesta inmune innata y adaptativa, favoreciendo una respuesta mayormente humoral. Entre sus células productoras se encuentran los linfocitos Th2 y las CPA. Ejerce funciones inmunosupresoras, controlando el daño tisular originado por la respuesta inflamatoria exacerbada. La IL-10, al unirse a su receptor (IL-10R), activa señales tipo JAK/STAT, promoviendo la fosforilación y activación de factores de transcripción requeridos para la expresión de su efecto inmunomodulador ^27,28,29. La IL-10 se describe como una interleuquina paradójica con efectos terapéuticos. En las etapas tardías de algunos tipos de cánceres, la elevación sérica de IL-10 es de pronóstico negativo. Al inducir la producción de ciertas citoquinas proinflamatorias, como IL-6 e IL-23, puede facilitar el crecimiento tumoral relacionado a inflamación crónica; pero estimula los linfocitos T CD8+ y suprime la presentación antigénica y la producción de INF-y e IL-12 por las células del linaje mieloide, originando un efecto antitumoral adecuado al reducir la metástasis (Figura 1) ^30,31,32.

Efectos inmunorreguladores por parte del tumor sobre las CPA y linfocitos infiltrantes de tumores

Los tumores expresan antígenos que no se encuentran completamente definidos, por lo que la respuesta inmune desencadenada no es totalmente adecuada. Durante el proceso tumoral, pueden surgir mutaciones, debidas al estilo de vida, factores ambientales y genéticos, conllevando a la existencia de nuevos antígenos, permitiendo la evasión o ausencia de una respuesta antitumoral, al no ser impulsores oncogénicos, facilitando la tolerancia inmunológica y obstaculizando su identificación. El rápido crecimiento y propagación de los tumores muchas veces sobrepasan la capacidad del sistema inmune para erradicar todas las células tumorales, impidiendo la eliminación de todas las células neoplásicas ^33,34.

Las células tumorales presentan otros mecanismos que les permiten suprimir la respuesta del sistema inmune, incluyendo la disminución de la presencia de los CMH y la deficiencia de moléculas coestimuladoras, necesarias para un reconocimiento antigénico eficaz, induciendo anergia antígeno-específica y una falla en la respuesta inmune. De hecho, a pesar de que las células dendríticas expresan altos niveles de moléculas coestimuladoras para desarrollar una respuesta eficaz ante el antígeno, estas son funcionalmente defectuosas en un huésped con un tumor, por la inmunosupresión inducida por este y mediada por IL-10 ^31,33.

Se han llevado a cabo ensayos clínicos de inmunoterapia del cáncer con células dendríticas portadoras de antígenos tumorales, que han inducido regresiones tumorales en tumores avanzados. En tumores muy evolucionados, la inmunización pierde eficacia. La inyección de células dendríticas actúa solamente sobre los defectos de presentación antigénica tumoral al sistema inmune. En pacientes con cáncer avanzado, la inmunoterapia con células dendríticas no es funcional, debido a que la evasión tumoral se relaciona con la acción de los linfocitos T ^34,35,36. Por otra parte, una de las inmunodeficiencias que se producen en un paciente con un tumor es la falta de acción antitumoral o de los linfocitos infiltrantes tumorales contrastando con su capacidad para ser estimulados mediante citoquinas, debido a factores liberados por las mismas. Experimentos realizados han concluido que en el cáncer existen factores inhibidores de la respuesta inmunológica que son secretados por las células tumorales y son solubles en el medio de cultivo, afectando así a los linfocitos infiltrantes de tumores ^37,38.

Relación de la angiogénesis con la respuesta antitumoral

La progresión tumoral depende dela inducción de la angiogénesis, proceso que consiste en la neoformación de vasos sanguíneos a partir de la expresión de factores de crecimiento tumorales que reclutan una nueva vascularización proveniente de vasos sanguíneos preexistentes ³⁹ (Figuras 2 y 3). El tumor induce angiogénesis tanto en sí mismo como en las células endoteliales¹⁴. La acumulación de lactato, producto del metabolismo anaeróbico de las células endoteliales, contribuye a que se lleve a cabo el proceso de angiogénesis, al estimular la producción de IL-8, permitiendo la proliferación endotelial y la maduración de nuevos vasos sanguíneos³⁹. Esto quiere decir que el microambiente hipóxico e isquémico desencadenan el proceso angiogénico^15,40.

El VEGF como un potente mitógeno de las células del endotelio vascular, estimula su crecimiento y diferenciación, induce su sobrevivencia y proliferación, inhibe la apoptosis, regula la permeabilidad vascular, participa en la regulación inmune tumoral y al unirse con sus receptores de alta especificidad, induce los procesos de angiogénesis y neovascularización, principalmente el VEGF-A. Este factor inhibe la activación y maduración de células dendríticas normales, como mecanismo primario de evasión tumoral, y modula el tránsito de los linfocitos endoteliales, impidiendo la generación de una respuesta antitumoral^41,42,43. El VEGF es capaz de iniciar la angiogénesis promoviendo la proliferación y quimioatracción de las células endoteliales. También mantiene la viabilidad de vasos sanguíneos inmaduros y facilita su recubrimiento con pericitos. Y participa en la supervivencia de las células endoteliales induciendo la expresión de proteínas antiapoptóticas, tales como Bcl-2 y A1⁴⁴.

Existen otros factores que promueven la angiogénesis, como los factores de crecimiento de fibroblastos-2 (FGF-2), placentario (PIGF) y de crecimiento endotelial derivado de las plaquetas (PDEGF), IL-8, TGF-β y pleiotropinas ^15,41,45. Existen tumores que utilizan vasos sanguíneos existentes para promover su irrigación, sin llevar a cabo el proceso de angiogénesis; que forman canales vasculares hechos de células tumorales; que usan células madre derivadas de la médula ósea como precursores de células endoteliales; y que llevan a cabo el proceso de linfoangiogénesis para la diseminación metastásica tumoral^40,46,47.

El papel del HLA-G en la evasión tumoral

La sobrerregulación tumoral de la expresión del HLA-G inhibe la respuesta inmune antitumoral. Cuando las moléculas de HLA-G se unen con sus receptores, propician la inhibición de la citólisis; diferenciación y proliferación de las células inmunes; producción de citoquinas; inducción de la apoptosis por parte de las células inmunes; generación de células reguladoras; expansión de células supresoras mielocíticas (MDSC); impedimento de la quimiotaxis; generación de un potencial tumoral altamente invasivo y metastásico; y sobrerregulación de la expresión de factores promotores de tumores⁴⁸.

HLA-G se encuentra expresado en células tumorales e infiltrantes de tumores y se asocia a una transformación celular maligna. Inhibe la proliferación de linfocitos T y B, la actividad citotóxica de las células NK y de los linfocitos T citotóxicos, la actividad fagocítica de los neutrófilos, así como las funciones de las células dendríticas, mediante la interacción con los receptores ILT2 e ILT4. Su expresión puede sobrerregularse por la secreción abundante de IFN-y, IL-10 e indolamina^2,3 dioxigenasa (IDO). El microambiente tumoral hipóxico, producto de la evasión tumoral, induce la expresión del HLA-G en las células tumorales. Todo esto permite que el tumor pueda evadir la respuesta inmune del hospedador y progresar. Evidentemente, al bloquear la función del HLA-G mediante ciertos anticuerpos se inhibe el desarrollo del tumor ^49,50,51.

El rol de la COX-2 en la respuesta antitumoral

COX-2 es un factor que actúa en contra de la citotoxicidad de los linfocitos T antígeno- específicos e induce inmunosupresión en el hospedador. Su expresión es indicativa de desarrollo y crecimiento tumoral^52,53. Promueve la inhibición de la secreción de INF-y por parte de dichos linfocitos hacia sus células blanco, aumentando la síntesis de IL-4 y de IDO por parte de las células tumorales, generándose un microambiente tumoral permisivo. La inducción de la COX-2 está dada por el antígeno tumoral y actúa en la síntesis de prostaglandinas, como mediador de la resistencia a la fase efectora de la inmunidad del cáncer antígeno-específico ^53,54, pudiendo suprimir la presentación antigénica y la activación del sistema inmune en el cáncer. También cataliza la formación de prostaglandina H2, antes de su conversión en PGE2, respectivamente, las cuales inducen la supervivencia, proliferación, invasión y angiogénesis de las células tumorales ^53,55. La COX-2 le permite al tumor evadir la respuesta inmunitaria mediante la prevención de la apoptosis de las células tumorales, estimulando la expresión de receptores anti-apoptóticos, como los receptores de la familia de proteínas BCL-2 ⁵⁶, al recibir una señal por parte de las MAP quinasas, proteinquinasas A y fosfoinositol-3 fosfato ⁵⁷.

DISCUSIÓN

En base a lo descrito anteriormente, es preponderante establecer que los tumores presentan mecanismos intrínsecos y extrínsecos para evadir la respuesta antitumoral por parte del sistema inmune del huésped. Desde el punto de vista intrínseco, los tumores tienen la capacidad de perder su expresión antigénica, además de presentar un índice mitótico notablemente elevado y ser génicamente inestables, siendo comunes en estos la presencia de mutaciones de los genes que codifican los antígenos tumorales, aumentando sus posibilidades de crecer en el anfitrión. Asimismo, la expresión de las moléculas MHC I en la superficie tumoral puede disminuirse, impidiendo el reconocimiento por parte de los linfocitos T CD8+. Como consecuencia a la respuesta inmune del hospedador, los tumores también pueden inducir una disminución de la síntesis de la microglobulina β2 o de componentes de la maquinaria del procesamiento antigénico, incluyendo el proteosoma, permitiéndoles escapar de las respuestas inmunitarias mediadas por linfocitos T^58,59,60.

La inaccesibilidad de los antígenos tumorales al sistema inmune del anfitrión también se debe a su propiedad de presentar más moléculas de glucocálix que las células normales, permitiendo enmascararlos, asociándose a procesos de crecimiento tumoral y metastásicos, de silenciamiento génico o postranscripcional y alteraciones de la maquinaria de presentación antigénica ^61,62,63. Esto hace que los tumores puedan no inducir respuestas efectoras fuertes, de activación y de diferenciación de linfocitos T, por su carencia de moléculas coestimuladoras y de MHC II, ya que, si la presentación antigénica hacia los linfocitos T CD4+ se ve comprometida, no aparecerán linfocitosT citotóxicos específicos para dichas células tumorales, induciendo un estado anérgico en los linfocitos T o en las CPA, exponiéndose al efecto inmunorregulador tumoral de dicho microambiente ⁵⁹.

Las respuestas de los linfocitos T frente a algunos tumores pueden verse inhibidas por la intervención de dos moléculas: el antígeno asociado al linfocito T citotóxico- 4 (CTLA-4) y la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) ^64,65,66. Las CPA presentan antígenos tumorales sin una inmunidad innata fuerte y con cantidades muy bajas de moléculas coestimuladoras B7, induciéndose la unión de esa baja cantidad de moléculas con el receptor de alta afinidad de CTLA-4, el cual es altamente endocítico y es un regulador negativo de los linfocitos T que compite con el cúmulo de diferenciación (CD) 28 por su unión con CD80 y CD86 (B7.1 y B7.2, respectivamente). Por el otro lado, la PD-1 se expresa tanto en el tumor como en la CPA y en ambos casos inhibe la activación de los linfocitos T, al unirse con su ligando PL- D1. Asimismo, algunos tumores expresan el ligando de Fas (FasL), el cual se une al receptor Fas que se encuentra en los leucocitos que están atacando al tumor, produciendo su muerte apoptótica ^65,67,68. Por último, los productos de las células tumorales y del microambiente tumoral tienen la capacidad de suprimir las respuestas inmunitarias antitumorales. Un ejemplo es el TGF-p, citoquina que tiene la capacidad de inhibir la proliferación y funciones efectoras de linfocitos y macrófagos, propiciando la conversión de linfocitos T CD4+ en células T reguladoras, cuya acción es inmunosupresora⁶⁹.

Por otro lado, existen mecanismos extrínsecos de evasión antitumoral, es decir, mediados por otras células. Los macrófagos secretan mediadores, incluyendo IL-10, PGE2 y arginasa-1, que se encargan de suprimir las respuestas de los linfocitos T. Asimismo, estas células fagocíticas se encargan de secretar factores, cuya función es potenciar el crecimiento tumoral, como el TGF-β y el VEFG, al ser citoquinas pleiotrópicas con actividad inmunosupresora ^7,61,70. Los linfocitos T reguladores también pueden suprimir las respuestas antitumorales de los linfocitos T, y las MDSC pueden mediar el inicio tumoral, la angiogénesis y la expansión metastásica del mismo. También secretan IL-10, suprimiendo las respuestas inmunitarias de los macrófagos, y expresan arginasa-1 y óxido nítrico sintasa, induciendo la formación de peroxinitrito que inhibe la activación de los linfocitos T ^61,71. Incluso, el VEGF induce la acumulación de las MDSC a nivel tumoral ⁷⁰.

CONCLUSIONES

Con esta revisión narrativa, se pudo constatar la versatilidad de las células tumorales para evadir el proceso de inmunovigilancia del anfitrión, incluyendo su respuesta inmune innata y adaptativa, mediante mecanismos intrínsecos y extrínsecos, bidireccionalidad indispensable para la evasión inmune antitumoral. Esto quiere decir que las células tumorales no solo dependen de sus propios factores para cumplir su función antitumoral, sino también de factores externos, incluyendo, la actuación de citoquinas, factores solubles y de regulación, células inmunitarias, antígenos de superficie y la neovascularización de dicho tejido mediante angiogénesis. El entendimiento de estos procesos es preponderante, ya que constituyen la génesis de los métodos diagnósticos, mediante la creación de algoritmos específicos, y de tratamiento para esta enfermedad, permitiendo la estimulación de elementos del sistema inmunitario que pudiesen ser coadyuvantes en el proceso de resolutivo del cáncer o para identificar marcadores más específicos, que permitan también establecer un diagnóstico claro, así como un pronóstico certero, consiguiendo disminuir las estadísticas de tan letal enfermedad.