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INTRODUCCIÓN
El oxígeno es uno de los principales elementos para la supervivencia de varios organismos, como mantenimiento de la viabilidad celular y enzimática, más específicamente como aceptor de electrones derivados del metabolismo mitocondrial en el complejo IV de la cadena respiratoria y procesos acoplados en la fosforilación oxidativa1,2 Este es protagonista del efecto: "paradoja del oxígeno", estudiado ampliamente en el campo de la biología por su importante participación en efectos moleculares de la salud y la enfermedad cumpliendo un papel clave en la fisiología y fisiopatología de la vida aeróbica3,4. La desregulación de sus productos metabólicos y sus funciones, están asociadas con la activación de células inmunes, lo que lleva a inflamación local y finalmente sistémica caracterizada por la producción de altos niveles de especies reactivas de oxígeno5. El propósito de este estudio es mostrar la importancia, además de brindar información clara y actualizada acerca del papel de las especies reactivas de oxígeno y sus consecuencias, sin dejar de lado su contraparte los antioxidantes, para guiarnos en el esfuerzo de entender y tratar distintas patologías. cheoloxxRF@gmail.com https://orcid.org/0000- 0002-5897-7653
METODOLOGÍA DE BÚSQUEDA DE ARTÍCULOS
La información se obtuvo a través de las bases de datos de Google academics, Frontiers, Research gate, Karger, ScienceDirect y PubMed. Se utilizó los términos: especies reactivas de oxígeno, sistemas antioxidantes, estrés oxidati- vo principalmente y los siguientes operadores booleanos: «especies reactivas de oxígeno y su implicancia patológica», «Especies reactivas de oxígeno mecanismos moleculares», «Especies reactivas de oxígeno vs antioxidantes». Ante la búsqueda se generaron más de 10.000 artículos en inglés y castellano, incluyendo en la revisión aquellos con evidencia científica de nivel II-1, II-2 y II-3. Como criterios de inclusión se tomaron en cuenta los artículos que cumplan con las palabras claves descritas en su título, resumen o palabras clave, artículos de los últimos cinco años (incluyendo aquellos de años anteriores como objeto de comparación de definiciones de la ciencia básica) observacionales, revisiones bibliográficas, que analicen la relación de la funcionalidad en un entorno patológico de las especies reactivas y la respuesta orgánica en el organismo humano. Como criterio de exclusión son los artículos que añadieron como objeto de estudio a organismos diferentes al ser humano. Se seleccionó 26 artículos con la información más reciente posible.
DESARROLLO
ESPECIES REACTIVAS DE OXÍGENO
Las Especies Reactivas de Oxígeno (ERO) son moléculas inestables que contienen oxígeno, altamente reactivas con distintas moléculas en la célula por la presencia de un electrón de valencia no apareado, son de tipo radicales y no radicales (Ver Tabla 1) 6. Dentro del grupo de radicales libres se incluyen el anión superóxido, hidroxilo, peroxilo, alcoxilo, hidroperoxilo, radical óxido nítrico y dentro del grupo no radical se incluyen el oxígeno singlete, peróxido de hidrógeno, ozono, anión peroxinitrito, ácido hipocloroso, ácido hipo bromoso y lípido hidro- peróxido 3,6
Tabla 1 Especies Reactivas de Oxígeno
| Radicales | No Radicales | ||
|---|---|---|---|
| Anión superóxido | o2 - | Oxígeno singlete □ | 1O2 |
| Hidroxilo | OH- | Peróxido de hidrógeno | H2O2 |
| Peroxilo | RO2- | Ozono | O3 |
| Alcoxilo | RO. | Anión peroxinitrito | ONOO- |
| Hidroperoxilo | HO2- | Ácido hipocloroso | HOCL |
| Radical oxido nítrico | NO- | Ácido hipo bromoso | HOBr |
| Lípido hidroperóxido | LOOH |
Fuente: 3 Modificado por Revilla Efraín
Las ERO son producidas por los distintos orgánulos en el metabolismo cotidiano de manera endógena y son necesarias para la producción de energía, síntesis de elementos esenciales, fagocitosis y transducción de señales, pero también es estimulada su producción de manera exógena por exposición a agresión de nuestro entorno, como en infecciones, exposición a radiación, ozono, herbicidas, xenobióticos y otros 1,5,6 (Ver Figura 1). En los últimos años se asoció a las ERO y el estrés oxidativo, definido como un incremento en producción de ERO o disminución de antioxidantes, en diferentes enfermedades incluyendo el cáncer, enfermedades cardiovasculares y envejecimiento, asociándolos con daño del ácido desoxirribonucleico (ADN), oxidación de cadenas laterales, desnaturalización y daño directo de proteínas y reacción con lípidos 1,4,6
Adicionalmente podemos encontrar otras moléculas inestables, como las especies reactivas de nitrógeno (ERN), nombre acuñado para incluir óxido nítrico (NO*), peroxinitrito, radical dióxido de nitrógeno (NO2*) y otros óxidos de nitrógeno o especies reactivas que incluyen nitrógeno en su estructura, contrarrestados por sistemas enzimáticos encargados de la eliminación menos específicos en comparación con las ERO 7.
PROTAGONISTAS RELACIONADOS EN EL ESTRÉS OXIDATIVO
El sistema inmune innato con macrófagos y células dendríticas, a través de receptores de reconocimiento de patrones (PRR) como los receptores toll-like (TLR), logran liberar al factor nuclear kappa beta (NF-KB), quien induce la transcripción de genes que codifican citocinas proinflamatorias 1.
Un sobre estímulo oxidativo y producción de ERO es dado en infecciones, como principales desencadenantes los lipopolisacáridos (LPS) en bacterias gram negativas y los peptidoglicanos (PGN) en baterías gram positivas, siendo clave para la defensa contra estos patógenos, donde la fagocitosis es el mayor activador de neutrófilos y macrófagos, llevando a una gran producción de O2 - y metabolitos secundarios 1,6.
En sistemas biológicos (dentro de este el sistema vascular), el O2 puede convertirse a H2O2 por sistemas antioxidantes de la familia superóxido dismutasa (SOD), SOD1 citosólica, SOD2 mitocondrial, SOD3 extracelular, mismo que es la más estable de las ERO y capaz de difundirse por las membranas celulares participando en la señal oxidativa celular, donde van a favorecer la oxidación de proteínas, lípidos y ácidos nucleicos, alterando su función y originando daño celular y tisular ante falta de antioxidantes 8.
Las ERO en contacto con la pared vascular se asociaron a procesos de inflamación vascular, calcificación de músculo liso vascular y disfunción endotelial, que favorecería la coagulación e incremento de la permeabilidad vascular, favoreciendo una mala redistribución y pérdida de líquidos corporales, sin embargo, son esenciales para la proliferación, migración, diferenciación fenotipo del músculo liso vascular y procesos de contracción y dilatación vascular en un sistema en equilibrio 1,8.
El endotelio sería capaz de liberar H2O2 como factor de hiperpolarización derivada del endotelio o EDH del músculo liso vascular, que logra la vasodilatación independientemente de la producción de óxido nítrico (NO) y prostaglandina I2, en arterias coronarias de menor calibre y de resistencia, como las mesentéricas de tercer orden, así mismo en arterias renales, que puede ser bloqueado por la enzima catalasa o miméticos de la glutatión peroxidasa 8.
El metabolismo de productos tóxicos y agentes exógenos por sistemas enzimáticos a veces no es muy eficiente por lo que se producen subproductos, incluyéndose las ERO, llegando a ser más tóxicos 2,9.
Los tóxicos exógenos son potenciales fuentes de ERO producidos a través del citocromo P450 (CYP), miembro de la superfamilia de mono- oxigenasas responsables de la detoxificación de xenobióticos y así el metabolismo de drogas y carcinógenos; al transformar las drogas, las ERO generadas consumen NADPH por las CYP como la CYP3A4, mientras que la cadena de transporte de electrones del microsoma continúa agotando nicotinamida adenina difosfato (NADPH) y promoviendo la producción de ERO, además de enzimas como la lipooxigenasa y xantina oxidasa que contribuyen a esta producción, donde principalmente el O2 - es transformado a HO2 - quien juega un papel significante en la alteración autocrina y paracrina proteica, peroxidación lipídica y desestabilización de la membrana 9,10.
La obesidad y sobrepeso se definen como la acumulación anormal de grasa, debido a una falta de balance crónico de gasto y consumo de fuentes de energía que cumple un factor de riesgo para la salud, afecta desde adipocitos, miocitos, células endoteliales, del sistema inmune originando estrés oxidativo, inflamación, llegando a la disfunción metabólica 8.
Los adipocitos hipertrofiados y la gran carga de sustrato sofocan la actividad mitocondrial y su capacidad para mantener niveles de ATP, además condicionan un estado hipóxico, con infiltración del sistema inmune e inflamación, generando ERO, adquiriendo un fenotipo proinflamatorio y resistencia a la insulina en miocitos, hepatocitos y células endoteliales 8,11.
Puede agravarse la lesión vascular al alterarse funciones de vasodilatación, angiogénesis y de barrera del endotelio, activándose la oxidasa NADPH endotelial, incrementándose factores proinflamatorios y protrombóticos, reduciendo al mismo tiempo la cantidad de NO por el estrés oxidativo; el NO es inactivado por la reacción con O2 - generando ONOO- muy tóxico para el DNA, proteínas y lípidos, generando posteriormente a raíz de este daño más lesión tisular e inflamación 8,12.
El estrés oxidativo y las ERO son asociadas a diferentes patologías, entre las que destacan, enfermedades respiratorias como asma y neumonía, enfermedades cardiovasculares, ateroesclerosis, diabetes, artritis, enfermedades neurodegenerativas como el párkinson, sepsis, enfermedades digestivas como la enfermedad inflamatoria intestinal, alteraciones a nivel genético y consecuentemente cáncer 8,11,13,14
Capaces de promover al cáncer y metástasis las ERO activan el factor de crecimiento o la vía de la proteína kinasa, inhibiendo a proteínas ti- rosina fosfatasas y también activando la proteína kinasa C de serina/treonina 6. La activación de oncogenes y el estrés oxidativo en el cáncer lleva a incremento de ERO siendo una fuente importante de daño al DNA y ruptura de doble cadena 14.
Se encuentran implicados tres principales ERO al daño del DNA, siendo HO-, O2 - y H2O2, mismos pudiendo alcanzar niveles no dañinos, causar daño celular o hasta muerte celular, el HO- producido por reacción fenton (a partir de H2O2 o O2 - a bajo pH) está implicado en daño directo al DNA, consecuentemente rotura de hebras simples o dobles y daño biomolecular, además de la posibilidad de crear un desbalance de enzimas reparadoras de DNA, pudiendo llegar hasta el punto de disparar mutaciones y anormalidades cromosómicas con riesgo de desarrollo de células cancerosas 6,15.
El daño en el DNA es dado en 2 principales sitios, que son el azúcar ribosa y la nucleoba- se, todas las bases pueden ser oxidadas, pero con mayor predisposición la guanina(G) donde pueden ocurrir transversiones, es decir el cambio de una base por el de otro tipo diferente, de tipo G-T o G-A si no son reparadas 14,15.
ANTIOXIDANTES
Actuando como moléculas capaces de prevenir o disminuir la oxidación de macromoléculas, removiendo radicales libres o inhibiendo reacciones de oxidación, por lo que la mitigación del daño oxidativo representa una estrategia terapéutica alternativa para reducir el riesgo de muchas patologías asociadas 16. Además, estimulan el crecimiento celular, ofrece soporte al sistema inmunológico, protege a las células contra el envejecimiento prematuro y anormal.
ANTIOXIDANTES ENDÓGENOS
Las enzimas actúan por varios mecanismos, bloqueando la producción de radicales libres, eliminación de oxidantes, conversión de radicales libres en productos menos tóxicos, bloqueo de metabolitos y mediadores de inflamación, bloqueando la cadena de propagación de oxidantes secundarios, reparación de moléculas dañadas, estimulación del sistema antioxidante endógeno 16.
La catalasa tiene un papel predominante a través del modo catalítico y per-oxidativo es capaz de descomponer H2O2, estudiada extensamente otorga resistencia ante la toxicidad y daño oxidativo, encontrada en todos los tejidos, tiene mayor presencia en el eritrocito e hígado 16,17.
El superóxido dismutasa (SOD) elimina O2 - convirtiéndolos en H2O2, misma requiere de cofactores selenio, hierro, cobre, zinc y manganeso, con un nivel adecuado aseguran una apropiada actividad catalítica 16,18. Existiendo 3 formas enzimáticas: asociado a cobre/zinc (CuZnSOD), asociada a manganeso (MnSOD) y extracelular (EC SOD). 17
El sistema glutatión incluye: la glutatión S- transferasas, glutatión reductasas y las glutatión peroxidasas (GPX), estas últimas divididas en 3 grupos GPx1/GPx2, GPx3/GPx5/GPx6 y GPx4/GPx7/GPx8 repartidas en el núcleo, citoplasma, plasma y membrana, reducen el H2O2, LOOH, otros hidroperóxidos orgánicos y xenobióticos. 9,16,18. El sistema tiorredoxina (Trx) compuesto por NADPH, tiorredoxina reductasa (TrxR) y tiorredoxina, tiene su función en la reparación del DNA y proteínas, reduciendo a la ribonucleótido reductasa como a sulfoxido me- tionina reductasas, además unido a proteínas parece controlar la apoptosis o estados metabólicos de carbohidratos y lípidos 9.
Algunas proteínas como la ferritina, transferrina, lactoferrina, ceruloplasmina son capaces de unirse y secuestrar metales de transición que podrían desencadenar reacciones de estrés oxidativo 12.
ANTIOXIDANTES EXÓGENOS
Este tipo de antioxidantes se encuentran en la naturaleza y provienen principalmente de la dieta o a partir de suplementos. Forman un grupo importante, ya que estos son los únicos que pueden ser ingeridos de manera voluntaria en función al conocimiento de sus propiedades 2.
RETINOL O VITAMINA A
Producido por el hígado a partir de beta caroteno, puede unirse a radicales peroxilo antes de iniciarse la peroxidación lipídica 9. Al igual que los flavonoides/alfa y tocoferol/ubiquinol actúan rompiendo la cadena de peroxidación lipídica, neutralizando radicales estables 17.
ÁCIDO ASCÓRBICO O VITAMINA C
Debe ser obtenido de plantas o animales ya que no puede ser sintetizado por el organismo, es eficaz neutralizando el radical superóxido, peróxido de hidrógeno, radical hidroxilo, oxígeno singlete, óxido de nitrógeno reactivo y regenera la forma oxidada de la vitamina E 9,16.
VITAMINA E
Detiene la peroxidación lipídica9,17, formando radicales tocoferoxilo que no son reactivos e incapaces de continuar la cadena oxidativa9 Cumple un papel protector de ácidos grasos poliinsaturados presentes en la membrana celular y proteínas de baja densidad (LDL) 18.
ZINC/SELENIO
Forman parte de la interacción con enzimas y entre otras vitaminas otorga un papel protector contra el daño oxidativo, por ejemplo: Zn-GPx y Selenio-vitamina E 13.
Diversas nanopartículas inorgánicas como fullerenos y el óxido de Cerio con actividad imitante SOD, nanopartículas de platino con actividad imitante SOD/catalasa/NADPH reductasa, nanopartículas de manganeso como Mn3O4 con capacidad imitante SOD/catalasa/GPx y otras como derivados del azul de Prusia, oro/platino, diamante, rutenio, molibdeno y vanadio; así también nanopartículas orgánicas como derivados de la bilirrubina (polietilenglicol-bilirru- bina conjugada) y nanopartículas similares a la melanina (poli dopamina) y entre otras están asociadas a la eliminación de ERO y tienen un papel protector ante el estrés oxidativo.19
IMPORTANCIA DEL EQUILIBRIO ERO/ANTIOXIDANTES
Las células inmunitarias tienen niveles elevados de antioxidantes y vitaminas debido a su alta cantidad de ácidos grasos poliinsaturados y sensibilidad externa a las ERO, probablemente dando protección contra la peroxidación lipídica e inmunosupresión, por lo que un adecuado nivel de vitaminas y antioxidantes es esencial para la función eficiente del sistema inmune innato y adaptativo 20 (Ver Figura 2). Las ERO producidas por la mitocondria promueven la señalización continua de los receptores de los linfocitos T (TCR), afectando críticamente las funciones de proliferación, diferenciación y supervivencia de las células T, por lo que una adecuada regulación de las ERO por sistemas antioxidantes mantienen la inmunidad mediada por células T, en caso de no ser controlados predisponen el desarrollo de enfermedades autoinmunes 21.
En enfermedades cardiovasculares los antioxidantes previenen el progreso hacia ateroes- clerosis, intervienen posteriormente al infarto miocárdico y su posterior reperfusión donde se producen gran cantidad de ERO.; son esenciales ante la respuesta de hipoxia y producción de ERO elevada que lleva a una disminución de enzimas antioxidantes 22. Cumplen un rol importante disminuyendo el impacto de las ERO y su papel en la disfunción endotelial e inflamación8. En personas con enfermedades coronarias y su progresión, niveles elevados de neopterina (un marcador crónico de respuesta del sistema inmune asociado también a incremento de ERO en muchas enfermedades virales, bacterianas, parasitarias, autoinmunes y malignas) fuerón asociados a la disminución de muchos antioxidantes como ácido ascórbico, alfa-tocoferol, licopenos, luteína y zeaxantina. 23
La diabetes por la evidencia es asociada a estrés oxidativo e insuficientes antioxidantes, siendo una fuente importante de complicaciones como la nefropatía diabética 22. El estrés oxidativo tiene un papel importante el paso de complicaciones vasculares particularmente en diabetes tipo 2 donde la variación de sistemas enzimáticos de la catalasa, SOD y glutatión pe- roxidasa, dejan susceptibles a tejidos al daño oxidativo 24. La hiperglicemia y variaciones en los niveles de glucosa tienen varios efectos: modifican el balance redox, incrementan la circulación de ácidos grasos libres, incrementan la actividad enzimática de NADPH oxidasa y FNT-alfa, disminuyendo los niveles de NADPH y glutatión, generando productos y activando la señalización oxidativa e inflamatoria 25.
En la prevención y tratamiento del cáncer la concentración de antioxidantes en el organismo es importante, a cantidades bajas promueven la capacidad antioxidante de las células activando la vía del factor Nrf2, promoviendo la eliminación de ERO, a altas concentraciones pueden inhibir la defensa antioxidante e inducir estrés oxidativo 26. Las células cancerosas por el efecto de las ERO promueven la migración celular e invasión del cáncer metastásico, donde el papel de los antioxidantes es crucial en muchos tipos de cáncer en estadios avanzados; a través de su papel en la cascada Keap1-Nrf2, confieren ventajas en afecciones tumorales metastásicas 22.
EROS y COVID-19
Prácticamente todos los pacientes con infecciones virales se ven afectados por estrés oxidativo crónico, afectando la patogénesis de la enfermedad, incluyendo el deterioro del sistema inmune, respuesta inflamatoria, apoptosis y disfunción de tejidos 27. Las infecciones virales incluyendo el SARS-CoV-2 se asocian a producción creciente de radicales libres debido a disfunción mitocondrial por la penetración del virus 28, sin embargo las EROS no deben ser consideradas agentes nocivos ya que son necesarios para erradicar a los virus fagocitados por células inmunitarias y la transducción de señales entre ellas 27.
En la infección por COVID-19 y ante exposición a distintos patógenos, los fagocitos generan EROS a través de la ráfaga oxidativa para atacarlos, siendo posible que la gran generación de EROS por la elevada apoptosis, restos necróticos de células y fibrosis intersticial pulmonar en COVID-19, estarían asociados a oxidación de proteínas causando agregación y alteración en su función metabólica. Se observó también la supresión del gen antioxidante NRF2 27,29.
Específicamente refiriendo a proteínas de células pulmonares, la unión de la enzima convertidora de angiotensina 2 a la proteína spike viral aumenta la concentración de angiotensina II intracelular, quien aumenta a su vez especies de superóxido y podría contribuir al estrés oxi- dativo, privación de oxígeno e impulsando la progresión del COVID-19 requiriendo oxigeno-terapia 28.
Entre riesgos adicionales a la infección por COVID-19 como: edad avanzada, sexo masculino, hiperglucemia, obesidad, bajo nivel socioeconómico, etnia negra y del sur de Asia entre otros, se asocian a un mayor estrés oxidativo empeorando la gravedad del COVID-19, que por sí solo ya genera tensión oxidativa, asimismo la suplementación antioxidante podría reducir su gravedad 27,28. Existe evidencia que muestra a los antioxidantes como vitamina C, vitamina D, melatonina, curcumina (polifenol hidrofóbico), quercitina (flavonoide vegetal) y resveratrol (fenol natural) en niveles adecuados favorecen al organismo contra la infección por COVID-19 28.
DISCUSIÓN
Las especies reactivas de oxígeno y el estrés oxidativo implicados en procesos fisiológicos y su sobre estimulación por estados patológicos, denota una gran importancia para tomarse en cuenta a la hora de analizar el estado general de un organismo. Tomando en cuenta que desde a nivel mitocondrial celular en general y más importantemente a nivel inmunitario se pueden desencadenar una pérdida del equilibrio ya sea aguda o crónica dependiendo del padecimiento del organismo, lleva subyacentemente mucho daño a otros sistemas, siendo parte de la base molecular del inicio de diferentes complicaciones 2,13,18
La propagación inflamatoria, daño a macromoléculas y DNA por las ERO, podrían ser el inicio o predisponentes la generación de enfermedades cardiovasculares, respiratorias, metabólicas, neurodegenerativas y autoinmunitarias1,5,21
Dentro de la clasificación de las ERO el superóxido (O2 -) es el que demuestra una presencia más contundente a diferencia de las otras, contrarrestado en su mayor parte por los sistemas antioxidantes enzimáticos de: catalasa, supe- róxido dismutasa y glutatión, que siendo no siempre siendo rebasados, el organismo hace la utilización de antioxidantes exógenos presentes en gran cantidad en células inmunitarias, resaltando la importancia de estos y su esencia- lidad a la hora de responder ante la variedad de las ERO y otros productos como las ERN 16,17.
La información actual acerca de EROS y COVID-19 nos muestra que existe una producción aumentada de especies reactivas, por proteínas específicas de la estructura viral, desregulando las funciones beneficiosas para el control y señalización de células inmunitarias, además de alterar la función de proteínas pertenecientes al tejido respiratorio e inducir la creación de aún más especies reactivas intensificando el estrés oxidativo, perdiendo la homeostasis con su contraparte antioxidante, por lo que niveles adecuados de antioxidantes favorecerían en la lucha del organismo ante la infección por COVID-19 27,28,29.
La inclusión de antioxidantes exógenos a diferentes estadios patológicos, podría asegurar la mantención del equilibrio ERO/antioxidante y disminuir el riesgo de agravamiento posterior.
Sin embargo en varios artículos no se descarta el posible lado contraproducente de los antioxidantes en la salud, por su posible toxicidad en uso prolongado en patologías crónicas 19,22. Por otro lado recomiendan el consumo de alimentos naturales ricos en antioxidantes para proveer protección contra la producción de ERO por agentes tóxicos y diferentes enfermedades13,16.
Como consideración terapéutica coadyuvante, la inclusión y mantenimiento de niveles óptimos de antioxidantes en general en el organismo, mencionados en este artículo, ante cualquier infección tendría un desenlace favorecedor ayudando a mantener la homeostasis y contrarrestando la producción descontrolada de EROS de cualquier fuente, ya sea por respuesta celular o por interacción directa con macromoléculas estructurales como son las proteínas 27,28,29.
CONCLUSIÓN
Nuestra visión acerca del daño asociado por diferentes patologías al organismo, debe expandirse a un punto más molecular tomando en cuenta la formación de estos productos, resultantes de varios mecanismos celulares que si bien intentan mantener un equilibrio, podría perderse llegando a causar un daño irreversible a larga data, ya que muchas veces no es valorado este ámbito, posiblemente llegando a desatar otras complicaciones que podrían haber sido prevenibles. Ya la gran cantidad de especies reactivas, independientemente de su fuente, ya sea del oxígeno o del nitrógeno, nos da una pauta de lo importante que es nuestra intervención ante una posible disminución, disfunción o pérdida de la capacidad de nuestros sistemas antioxidantes para responder al estrés oxidativo. Por lo que en toda la población en general siendo pacientes y padecientes, la consideración terapéutica coadyuvante ante el estrés oxidativo, ayudaría de gran manera en el desenlace, de varios estados patológicos.
