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Revista Científica Ciencia Médica

versión impresa ISSN 2077-3323

Rev Cient Cienc Méd v.17 n.2 Cochabamba  2014

 

ARTÍCULO ESPECIAL

 

Preeclampsia: la Era de los Marcadores Bioquímicos

 

Pre-eclampsia: Biochemical Markers Age

 

 

Carlos Danilo Noroña Calvachi1,2

1Médico Residente, Hospital Cantonal de Sangolquí
2Médico Adjunto, Centro de Biomedicina, Universidad Central del Ecuador

Correspondencia a: Carlos Danilo Noroña Calvachi carlosdnoronac@gmail.com

Procedencia y arbitraje: comisionado, no sometido a arbitraje.

Recibido para publicación: 30 de agosto de 2014
Aceptado para publicación: 05 de noviembre de 2014

Citar como: Rev Cient Cienc Med 2014; 17(2): 32-38

Abreviaturas utilizadas en éste Artículo

PIGF = Factor de crecimiento placentario.
VEGF = Factor de crecimiento endotelial vascular.
sFtl-1 =
Kinasa de tirosina símil FMS.
sEng = Endoglina soluble
RCIU
= Restricción el crecimiento intrauterino.
PP 13
= Proteína Placentaria 13.
PAPP-A = Proteína A asociada al embarazo.
PTX-3 = Pentraxina 3 PTX-3.
ADAM 12
= Metaloproteinasa 12.
sP-Selectin = P-Selectina soluble.
HbF = Hemoglobina fetal.
A1M
= al-microglobulina.
AT1-AA
= Autoanticuerpos frente al receptor tipo 1 de angiotensina 2.
NADPH = Nicotinamida ade-nina dinucleótido fosforado reducido.
PAI-1 = plasminógeno.
ATII = Angiotensina II.
SERPINA 1
= Serinproteasa inhibidor 1.
Apo E = Apolipoproteína E
miRNA=
micro ARN.
IL-8 = Interleucina 8.
MMP-9
= Metaloproteina de matriz 9.
GlyFn = glicosilada materna.

 

 


RESUMEN

La preeclampsia es el trastorno multisistémico más frecuente en el embarazo y una de las principales causas de mortalidad materna y perinatal ya que provoca parto prematuro y retardo de crecimiento intrauterino. La falta de predicción o la identificación temprana de ésta patología hacen difícil su prevención. Esta revisión tiene como propósito resumir los principales marcadores bioquímicos de preeclampsia que hasta el momento se han propuesto.

Palabras clave: preeclampsia, marcadores bioquímicos, predicción.


ABSTRACT

Preeclampsia is the most common multisystem disorder in pregnancy and one the main causes of maternal and perinatal mortality that causes preterm birth and intrauterine growth restriction. The lack of prediction or early identification of this disease makes prevention difficult to achieve. This review tries to summarize the main biochemical markers of preeclampsia have been proposed.

Keywords: pre-eclampsia, biochemical markers, Forecasting.


 

 

INTRODUCCIÓN

 

La preeclampsia sigue entre la principales causa de morbilidad y mortalidad materna y perinatal, es una patología multisistémica y de etiología desconocida, más de 4 000.000 de mujeres desarrollarán preeclampsia a nivel mundial1,2. La incidencia estimada según la Organización Mundial de la Salud es 5 a 15% y en países en vías de desarrollo tiene un riesgo de mortalidad de 5 a 9 veces respecto a países del primer mundo2,3.

Este síndrome se caracteriza por tensión arterial elevada (generalmente sobre 140/90 mmHg) en embarazos sobre las 20 semanas con test de proteína en orina positiva o mayor a 300 mg en 24 horas, sin embargo este último tiene poco valor predictivo respecto a la severidad de la enfermedad. Se mencionan diferentes factores de riesgo que predisponen al desarrollo de preeclampsia tales como: embarazos múltiples, embarazos en edades extremas, obesidad, antecedentes familiares de preeclampsia, trastornos hipertensivos del embarazo previos o hipertensión esencial, enfermedad renal, entre los más comunes (Tabla 1)2,3,4. Aunque aún no se conoce la fisiopatología completa de la preeclampsia, se han propuesto varias teorías respecto a la invasión trofoblástica deficiente y su alcance a las arterias espirales, factores vasculares locales y el papel del óxido nítrico, estrés oxidativo, ambientales, genéticos e inmunológicos, por esto gracias al conocimiento parcial de estos mecanismos han llevado a investigar y desarrollar marcadores bioquímicos que ayuden a predecir pacientes de alto riesgo de preeclampsia temprana o tardía 2,5.

Actualmente la metabolómica, proteómica, y la genómica han descrito nuevos algoritmos en el screening adecuado en pacientes con factores de riesgo, asi también nuevos biomarcadores como la cistatina C6,7

Marcadores Bioquímicos Para Pre eclampsia

Los marcadores bioquímicos de preeclampsia poseen un amplio rango de valor predictivo entre el 10 o 80%, las combinaciones entre ellas ha mejorado notablemente la detección, en especial de preeclampsia temprana, sin embargo la Organización Mundial de la Salud no ha definido el mejor marcador ni las estrategias de screening que permiten identificar mujeres con alto riesgo de desarrollo de preeclampsia8,9.

 

1. Biomarcadores inmunológicos, inflamatorios, angiogénicos, anti-angiogénicos y proteínas placentarias.

1.1. Factor de crecimiento placentario (PIGF), Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), Kinasa de tirosina símil FMS (sFtl-1).

Estos factores angiogénicos son ampliamente producidos a nivel placentario, y se ha descrito su función como regulación de la función trofoblástica y de la homeostasis en los vasos sanguíneos. El desequilibrio de las concentraciones en estos factores se correlaciona con preeclampsia, más aún aquella que se presenta de forma temprana 10. Fisiológicamente la placenta libera una isoforma ftl-1 con el propósito de actuar como un factor anti-angiogénico regulando la acción del PIGF y VEGF, sin embargo en pacientes con preeclampsia aparece niveles anormalmente elevados de tirosina cinasa símil a FMS (sftl-1) con niveles bajos de PIGF y VEGF libre, que ayuda en la predicción de preeclampsia en el segundo trimestre con eficacia no demostrada en el primer trimestre; el método más adecuado es la cuantificación de la relación PIGF/sFtl-1 donde el valor predictivo asciende hasta cerca del 100%. (Tabla 2) 11,12.

1.2. Endoglina soluble (sEng)

La sEng disminuye la capacidad endotelial de generar capilares por su acción competitiva con el TGF-β, induciendo además permeabilidad vascular y elevación de la tensión arterial, encontrándose elevada en preeclampsia y se relaciona con la severidad del cuadro junto a las complicaciones como el síndrome de HELLP donde se han encontrado los niveles más elevados de este biomarcador según estudios experimentales, además se ha hallado una elevación entre 3 a 5 veces el valor normal en pacientes con preeclampsia.

Sin embargo es poco específico, ya que se halla elevado en la restricción el crecimiento intrauterino (RCIU) aunque esta relación aún se mantiene controversial13.

La utilidad de su uso en el primer trimestre son escasos, su mayor eficacia se ha visto cuando se lo combina con la cuantificación sFtl-1 en el segundo trimestre del embarazo y es particularmente importante ya que su elevación se presenta antes del inicio de la sintomatología, según la revisión de Masuyama et.al (2007) (Recomendación 2B), el valor predictivo de la sEng en combinación con sFtl-1, y ultrasonido es de aproximadamente 78%. (Tabla 2) 14,15.

1.3. Proteína Placentaria 13 (PP 13)

La PP13 ha mostrado un valor variable en la predicción de preeclampsia en el primer trimestre, se ha encontrado que niveles bajos en el primer trimestre del embarazo se asocia con desarrollo de preeclampsia en especial aquellas con nivel reducidos entre las 11 y 13 semanas 16.

Según Nicolaides et. al, determina que la medición única de PP 13 presenta un valor predictivo entre 37 a 66%, sin embargo cuando se lo combina con ultrasonido Doppler con índice de pulsatilidad la predicción aumenta hasta aproximadamente el 90%17,18 (Tabla 2). La PP13, parece ser un marcador bioquímico adecuado para predecir inicio temprano de preeclampsia. Se ha estudiado además su valor predictivo en combinación con Proteína A asociada al embarazo (PAPP-A) en embarazos complicados con fetos pequeños para la edad gestacional, hallándose una discrepancia en sus niveles en las 11 y 13 semanas, donde PAPP-A muestras los niveles más bajos frente a PP-13 que parece no reducirse considerablemente18,19.

1.4. Proteína A asociada a embarazo (PAPP-A)

La PAPP-A, es generalmente utilizada en el screening para el síndrome de Down y en la predicción de restricción de crecimiento intrauterino, sin embargo se ha estudiado su utilidad como biomarcador temprano para predicción de preeclampsia asociado a estudio por ultrasonido Doppler, pues el valor predictivo por sí mismo de la PAPP-A es de apenas 8 a 21%, mientras que en protocolo combinado su valor alcanza el 70% en el primer trimestre (Tabla 3) 18,20. Los niveles elevados de PAPP-A en estados de preeclampsia o HELLP no predice la severidad de estas complicaciones20,21.

1.5. Pentraxina 3 (PTX-3)

La Pentraxina-3 ha sido descrita como parte de la familia de la proteína C reactiva y responde a los estímulos pro-inflamatorios en diversos tejidos como reactante de fase aguda y también es expresada en zonas de muerte celular. En el embarazo se reconoce la elevación de esta proteína a nivel del epitelio amniótico, trofoblasto, vellosidades coriónicas, estroma perivascular placentario. En embarazos complicados con preeclampsia y restricción del crecimiento uterino sus niveles plasmáticos permanecen elevados a lo largo del embarazo, y es un marcador potencial de disfunción endotelial22,23.

Según un estudio multicéntrico de Cozzi et.al, se encontró la relación entre la severidad de la pree-clampsia y restricción de crecimiento intrauterino, revelando un estado de disfunción endotelial que es característico en la preeclampsia. Su asociación con ultrasonido Doppler de arteria uterina parece mejorar su valor predictivo puesto que el estudio único de PTX-3 predice preeclampsia si se lo realiza en el primer trimestre en un 19%, mientras que asociado a ecografía y otros marcadores como PP13 o PIGF, su valor predictivo aproximado es de 65%, sin embargo es necesario mayor cantidad de estudios para definir su verdadera utilidad (Tabla 3)24.

1.6. Desintegrina y Metaloproteinasa 12 (ADAM 12)

Se trata de una proteasa dependiente de zinc, y fisiológicamente interviene en la interacción célula-matriz durante la fecundación, en estudios recientes se ha descrito que se secreta a nivel del saco gestacional y la placenta entre las 4 y 11 semanas, teniendo un máximo de secreción hacia las 8 semanas25.

Según Sherbiny et.al, determinan una disminución en los niveles de ADAM 12 en pacientes que desarrollaron preeclampsia moderada a severa, hallando además que sus niveles bajos en el primer y segundo trimestre se relacionan a preeclampsia severa, complicaciones maternas, y resultados neonatales adversos, con un valor predictivo aproximado de 56%, que asociado a ultrasonido Doppler llega al 71% (Tabla 3)26.

1.7. P-Selectina soluble (sP-Selectin)

La P-selectina se presenta como molécula de adhesión en la superficie celular, con alta expresión a nivel plaquetario y endotelial, fisiológicamente actúa durante procesos inflamatorios y es liberado desde las plaquetas al plasma donde se expresa como molécula soluble con actividad procoagulante.

En la fisiopatología inherente de la preeclampsia la activación plaquetaria es uno de los principales mecanismos, es así que se han encontrado niveles muy elevados de la isoforma soluble en el plasma de pacientes con preeclampsia27,28.

Según Laskowska et.al, describe alteraciones en los niveles de P-selectina soluble antes de las 17 semanas de embarazo asociando este hallazgo con fenómenos vasculares asintomáticos y presenta un valor predictivo de preeclampsia temprana aproximado de 31%, valor que mejora parcialmente si se asocia con activina A y VEGF hasta un 59%, por lo que a pesar de su aparición temprana no es un marcador de screening adecuado27,28.

1.8. Hemoglobina fetal y α1-microglobulina

La hemoglobina fetal (HbF) como parte de la fisiopatología de la preeclampsia ha sido recientemente descrita, identificándose además la defensa fisiológica frente a su presencia, en este caso el radical almicroglobulina (A1M). Según Centlow et. al, se han encontrado niveles elevados de hemoglobina fetal en tejido y lumen vascular placentario en pacientes con preeclampsia, cuyo mecanismo se relaciona al efecto destructor de la HbF sobre las membranas celulares y la inactivación del óxido nítrico que lleva a vasoconstricción, junto a la activación de neutrófilos que el grupo heme (que es degradado a su vez por la A1M); asi como los productos reactivos de oxígeno que se producen en el mecanismo de destrucción de membranas29,30.

Según Anderson et.al, las concentraciones séricas de HbF y A1M podrían predecir preeclampsia y ser marcadores bioquímicos adecuados para screening y diagnóstico, explicando que las concentraciones elevadas hacia las 10 a 16 semanas de embarazo han dado como resultado el desarrollo de preeclampsia. El valor predictivo que ambos biomarcadores presentan en la predicción de preeclampsia es de aproximadamente 69% 31.

 

2. Biomarcadores asociados al Sistema Renina-Angiotensina, Endocrinológicos y Metabólicos.

2.1. Autoanticuerpos frente al receptor tipo 1 de angiotensina 2 (AT1-AA).

Los autoanticuerpos frente al receptor tipo 1 de angiotensina fueron descritos por Wallukat et.al estableciendo su relación en el mecanismo fisiopatológico de la preeclampsia por la activación de las vías de NADPH (nicotinamida adenina dinucleótido fosforado reducido) oxidasa y MAPK/ERK siguiendo por la activación de la vía NF-κβ y el factor tisular en los vasos sanguíneos placentarios, este último fenómeno desencadena la cascada de coagulación y una reducción en la actividad fibrinolítica que se ha descrito como uno de los responsables en la fisiopatología de la preeclampsia, también se lo ha asociado a la activación del factor inactivador del activador del plasminógeno (PAI-1) en las células del trofoblasto 32.

En la preeclampsia además existe una marcada elevación de la sensibilidad a la Angiotensina II respecto a embarazos normales, la ATII es particularmente importante en la regulación de la sFtl-1, incrementando la secreción de esta a nivel placentario, por tanto los niveles elevados de AT1-AA han mostrado relación con la predicción de preeclampsia temprano sin predecir la severidad, asi como también retraso del crecimiento intrauterino, su valor predictivo aproximado es de 17% el cual llega hasta aproximadamente 67% cuando se asocia con ultrasonido Doppler de arteria uterina según los reportes de Hubel et.al33.

2.2. Visfatina, Inhibina y Activina A

La visfatina es una adipoquina presente en el tejido adiposo y se relaciona en la biosíntesis de nicotinamida adenina dinucleótido y en la homeostasis de la glucosa, es secretada durante el embarazo por la placenta, el miometrio y saco gestacional. La presencia de niveles disminuidos de visfatina se observa en el retraso del crecimiento intrauterino, preeclampsia, diabetes mellitus 2 y gestacional, en el caso de la preeclampsia también se le ha relacionado con la severidad de la enfermedad, aún se mantiene en estudio su valor predictivo en preeclampsia con resultados alentadores en el primer trimestre del embarazo 34.

En cuanto a la inhibina y activina A, glicoproteínas de la familia del TGF-β y son producidas en el embarazo por la placenta actuando en procesos endocrinológicos con feedback negativo en cuanto a la inhibina A frente a las gonadotropinas, en cambio la activina A es más frecuentemente encontrado en estrés oxidativo y en procesos proliferativos endoteliales a nivel placentario. Ambas se elevan en el tercer trimestre, en el caso de la inhibina también en el segundo trimestre hecho que no ocurre con la activina A; se ha cuantificado niveles diez veces superiores al normal en pacientes con preeclampsia severa. Estos biomarcadores tienen un valor predictivo entre 60 a 90% aproximadamente si se combinan con otros marcadores como la PAPP-A, PP13, PTX3, junto a ultrasonido Doppler35.

 

3. La proteómica, la metabolómica y marcadores bioquímicos para preeclampsia

La proteómica ha intentado explicar las proteínas implícitas en la fisiopatología de la preeclampsia a través de la medición de estas en fluidos. En orina se ha podido estudiar muchos de los componentes proteicos relacionados en la preeclampsia, usando la proteómica urinaria para predecir preeclampsia en el primer trimestre del embarazo donde se han identificado dos proteínas de gran importancia: la albumina y la SERPINA 1 (Serinproteasa inhibidor 1). El aumento en la excreción de ambas proteínas (al menos 10 veces sobre el nivel normal) se han asociado a preeclampsia. A la SERPINA 1 se la ha asociado como inhibidor de sistema kalicreínacinasa, favoreciendo la activación del sistema de renina-angio-tensina generando vasoconstricción e hipertensión y depositándose a nivel placentario, además que su sensibilidad y especificidad es aproximadamente entre 54% y 67% respectivamente 36,37.

Se han estudiado otras proteínas que permiten la identificación precoz de preeclampsia entre ellas la alteración de las isoformas de la apolipoproteína E (Apo E) que según Atkinson et.al en la preeclampsia muestran un patrón de glicosilación distinto más no un cambio en su concentración plasmática37,38.

La metabolómica ha tenido un gran alcance y desarrollo en los últimos años en la predicción como biomarcador para preeclampsia temprana, en especial hacia el primer trimestre del embarazo. En un inicio se han descrito cuatro metabolitos que se incrementan de forma notable en la preeclampsia estos son: hidroxihexanoilcarnitina, alanina, fenilalanina y glutamato con sensibilidad y especificidad entre 60 a 80% respectivamente 39,40.

Actualmente y según un estudio realizado por Bahado-Singh et.al se han identificado alrededor de 14 metabolitos con relación a desarrollo de preeclampsia cuando fueron medidos entre las 11 y 13 semanas; en este reporte la combinación entre los factores maternos y el complejo de metabolitos tiene una sensibilidad de 76.6% y una especificidad de 100% para detección de preeclampsia temprana, estos valores se reducen si solamente se toman ciertos factores maternos asociados con el complejo de metabolitos, destacando la buena especificidad de glicerol y metilhistidina que llegan hasta el 95% para detección de preeclampsia41.

 

4. Cistatina C y nuevos biomarcadores

La cistatina C es un inhibidor de la proteasa que indica la tasa de filtración glomerular y se halla elevada en casos de preeclampsia establecida, y su presencia se relaciona a isquemia placentaria, su valor predictor se ha estudiado ampliamente en el segundo trimestre y la asociación con injuria renal previo al inicio de la preeclampsia, actualmente se ha visto su utilidad en el primer trimestre asociado a otros biomarcadores, no resultando en un test de screening inicial42.

Los mARNs libre y la micro ARN (miRNA) se han postulado como el futuro de los biomarcadores de la preeclampsia, ambos son expresados en la placenta en el sincitiotrofoblasto, endotelio fetal y estroma velloso, elevándose según estudios experimentales en situaciones de hipoxia hacia las 11-26 semanas alcanza una sensibilidad de 75% y una especificidad 67%, siendo el miR-210 el que mejor evidencia presenta hasta el momento como predictor en combinación con otros biomarcadores en especial los angiogénicos y antiangiogénicos 43.

La presencia de alteraciones en la IL-8 (interleucina 8), MMP-9 (metaloproteinasa de matriz 9), HLA-G y la quimiocina CXC son biomarcadores en estudio actual y aún no se ha demostrado su poder predictivo44.

Un nuevo marcador que hace poco tiempo ha sido estudiado es la fibronectina sérica glicosilada materna (GlyFn) determinando que las mujeres con pree-clampsia presentaron niveles extremadamente alto de este marcador en el primer trimestre del embarazo con un área bajo la curva de 0.99, y presenta gran valor pronóstico pues la elevación en el primer trimestre no solo que podría determinar preeclampsia, sino también restricción del crecimiento intrauterino, desarrollo de síndrome de HELLP, con una sensibilidad de 97%, especificidad de 93% y con un valor predictivo entre 41 a 50%, siendo un marcador prometedor en la detección de preeclampsia temprana 45.

 

5. Relación entre biomarcadores: nuevos algoritmos

Los biomarcadores en screening para preeclampsia siguen en constante avance, sin embargo por si mismos su valor predictivo es bajo por lo que deben ser combinados entre sí junto a ultrasonido Doppler, entre aquellos con mejor evidencia se encuentra el algoritmo de tensión arterial media junto a niveles séricos de PAPP-A, PIGF, PP-13, inhibina y activina A, sEng, PTX-3, con gran valor de predicción que alcanza entre el 60 a 90%. La inclusión de la fracción beta de la gonadotropina coriónica humanay ADAM 12 pueden mejorar el screening en el primer trimestre aunque su resultado no ha sido del todo validado. El ultrasonido Doppler junto a biomarcadores PP13 y PAPP-A muestra resultados prometedores en valor predictivo (Tabla 3)46.

 

METODOLOGÍA DE BÚSQUEDA DE ARTÍCULOS, NIVELES DE EVIDENCIA

Se realizó búsqueda en la base de datos PubMed, EMBASE, Medline, y MD Consult (Enero 2002 a Agosto 2014) de artículos en el idioma inglés, y en Scielo, LILACS y BVS (Enero 2002 a Julio 2014), utilizando los términos MeSH: "preeclampsia" or "biochemical markers" en combinación con "review", "epidemiology", "genomic", "proteomic", "angiogenic factors" "pathophysiology", "pregnancy", "uterine artery ultrasound” , y en español con los términos "preeclampsia", "marcadores bioquímicos” , "proteomica", "genómica", se priorizaron los estudios, reportes de caso y revisiones de los últimos cinco años, sin embargo, se ha incluido artículos desde el 2002 en la lista final de referencias. Los niveles de evidencia se los ha calificado de acuerdo al sistema GRADE, donde la recomendación grado 1 o "recomendado" se toma en cuenta cuando los beneficios son claramente superiores a los riesgos y costos del tratamiento para aplicarlo a todos los pacientes, grado 2 o "sugerida" cuando el alcance de los beneficios no son claros, y requiere de un juicio clínico adecuado antes de aplicarlo.

 

DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES

La preeclampsia en una complicación multisistémica que afecta entre el 3-7% de embarazos y es causa de alta morbimortalidad a nivel mundial. Los marcadores bioquímicos han evolucionado gracias al conocimiento de la fisiopatología inmersa en la preeclampsia, sin embargo su valor predictivo individual es bajo en la predicción de esta patología, por lo que es necesario combinar dos o más biomarcadores donde la relación PIGF/sFtl presenta la mejor evidencia. La combinación entre la cuantificación de marcadores bioquímicos y factores maternos mejora notablemente la sensibilidad y especificidad, así también sucede cuando se correlaciona los resultados con el ultrasonido Doppler de arteria uterina. La metabolómica, proteómica, y genómica han desarrollado nuevos marcadores para predecir preeclampsia, se concluye que aún se necesitan mayor cantidad de estudios para su validación.

La preeclampsia aún sigue siendo predominante en los países en vías de desarrollo donde la situación en salud es alarmante y en muchas ocasiones los equipos para el monitoreo de tensión arterial materna y evaluación fetal como el ultrasonido no están disponibles o son deficientes, por lo que es la observación clínica la que fundamenta el control en este grupo de pacientes6,7.

Los marcadores bioquímicos ofrecen una detección temprana de la patología, por lo que es necesario que el marcador ideal tenga una sensibilidad y especificidad apropiadas, permita dilucidar el mecanismo fisiopatológico, se correlacione con la severidad de la preeclampsia antes de su aparición y tenga una baja tasa de falsos positivos, menor al 5% de acuerdo a la Organización Mundial de la Salud 44. Los factores angiogénicos y anti-angiogénicos muestran los mejores resultados en especial la relación PIGF/sFtl convirtiéndose en los biomarcadores más promisorios pues su aparición en el plasma y su predicción se presentan 6 semanas antes del inicio de los síntomas de preeclampsia y es muy útil en el segundo trimestre 11.

La metabolómica es un nuevo horizonte en la era de los biomarcadores y ha permitido el conocimiento de vías tempranas de fisiopatología en preeclampsia, con una gran sensibilidad y valor predictivo entre las 14 y 16 semanas se muestran como un nuevo modelo de screening; lamentablemente los procesos implícitos de análisis y recolección de muestras lo hacen aún lejano para los países en vías de desarrollo 41.

 

REFERENCIAS

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