Evaluación de la Equivalencia Terapéutica y Química de la Glibenclamida entre medicamento innovador y genérico en animales de experimentación (conejos)

 

Evaluation of the Therapeutic and Chemical Equivalence of  Glibenclamide between innovative and generic drugs in experimental animals subjects (rabbits)

 

Tania Mercedes Villca Jiménez¹, Yetzabel Alelí Blanco Escobar¹

 

¹Área de Farmacología, Instituto de Investigaciones Farmaco Bioquímicas, Facultad de Ciencias Farmacéuticas y ²Bioquímicas, Universidad Mayor de San Andrés. La Paz. Bolivia

Dirección para correspondencia: Tania Mercedes Villca Jiménez. Instituto de Investigaciones Farmaco Bioquímicas, Facultad de Ciencias Farmacéuticas y Bioquímicas, Universidad Mayor de San Andrés. Av. Saavedra 2224, La Paz – Bolivia

E mail: tashamyt@hotmail.com

 

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RESUMEN

 Un problema médico farmacéutico en Bolivia es la sustitución de medicamentos innovadores por medicamentos similares (replicas formuladas y fabricadas por otros laboratorios), los que deben disponer de la evidencia científica que demuestre el desempeño farmacocinético y especialmente la biodisponibilidad del medicamento sustituto en relación al medicamento original.

El objetivo de este estudio fue determinar la equivalencia química y la terapéutica de la glibenclamida,  tomando como referencia al producto innovador comparándolo con dos genéricos, uno nacional y el otro importado, a través de la experimentación en animales utilizando un diseño cruzado, durante un periodo de tiempo con intervalos de dosificación en relación a la vida media del fármaco.

Los resultados de la evaluación de la equivalencia química demuestran que los 3 medicamentos cumplen con la concentración especificada según Farmacopea USP XXVI.

Los resultados de la evaluación de la equivalencia terapéutica utilizando el método estadístico de la mínima diferencia significativa resultaron semejantes para el producto genérico Nº1 y no así para el producto genérico Nº 2, teniendo en cuenta los límites de confianza ninguno puede ser considerado bioequivalente.

Se concluye que los medicamentos genéricos son equivalentes químicos al innovador, pero no son equivalentes terapéuticos.

Palabras Clave: equivalencia terapéutica, glibenclamida, genérico, innovador

 

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ABSTRACT

A pharmaceutical medical problem in Bolivia is the replacement of innovative medicines by similar medicines (replicas made and manufactured by other laboratories), which must have scientific evidence that demonstrates the pharmacokinetic performance and especially the bioavailability of the susbtitute drug  in relation to the original medicine.

 The aim of this study was to determine the chemical and therapeutic equivalence of glibenclamide, taking as a refference the innovative product, and comparing it with two generic drugs, one national and one imported, through animal testing, using a crossover design, over a period of dosing intervals of time in relation to the average life of the drug.

The results of the assessment of chemical equivalence showed that the 3 drugs comply with the specified concentration specified by Pharmacopoeia USP XXVI.

The results of the evaluation of therapeutic equivalence using the statistical method of least significant difference were similar to the generic product No. 1, and not for the generic product No. 2, and what`s more, taking into account the limits of statistical confidence, none of them can be considered bioequivalent.

We concluded that generic drugs are chemical equivalents to innovative product, but they are not therapeutic equivalents.

Key Words: therapeutic equivalence, glibenclamide, generic drug, innovating drugs

 

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 Introducción

 El fomento del uso de medicamentos genéricos¹ para reducir el costo farmacéutico plantea la necesidad de verificar que estos preparados sean igualmente eficaces como el producto innovador o licenciado2. La falta de equivalencia terapéutica entre medicamentos con un mismo principio activo puede tener trascendencia médica importante en la eficacia del tratamiento terapéutico.

En nuestro medio es necesario evaluar comparativamente los fármacos que se encuentran en el mercado nacional, por ello para este estudio se tomará como producto innovador al medicamento original Daonil®, perteneciente AVENTIS PHARMA.

El medicamento original o innovador es aquel que contiene un principio activo innovador como consecuencia de un completo desarrollo en el campo de la farmacología preclínica y clínica. Los medicamentos genéricos³ son aquellos que contienen el mismo principio activo, en idéntica concentración e igual forma farmacéutica que el medicamento original e innovador, el cual es administrado con la misma posología y a las mismas indicaciones que el producto de referencia. Los medicamentos genéricos deben ser equivalentes terapéuticamente respecto del medicamento original y se comercializan luego del período de protección de patente que goza el medicamento innovador u original.

Es importante determinar la eficacia  de los medicamentos genéricos con relación a los  productos innovadores ya que existe entre ellos importante diferencia económica, lo que trasciende en la accesibilidad de estos en algunos usuarios.

Se utilizó tres medicamentos de diferentes marcas, mismos que presentan variación económica en nuestro medio ver Tabla 1.

La glibenclamida es un fármaco hipoglicemiante^{4, 5} sintético. Se propone evaluarla como agente hipoglicemiante en animales de experimentación con función pancreática normal (no diabéticos) a los cuales se inducirá un estado de hipoglicemia.

El beneficio de esta evaluación para nuestro país radica en poder evaluar  a la glibenclamida6 fabricada por un laboratorio nacional en comparación con otro genérico importado y el innovador Daonil®.

El estudio permite comprobar si la eficacia de la glibenclamida es la misma en medicamentos de elevado costo (innovador) y otros de costo accesible (genéricos); para saber si pueden ser intercambiables y poder decidir acerca de su sustitución cuando se crea apropiado.

Para la FDA los datos de bioequivalencia^{7, 8} se basan en los resultados de estudios de bioequivalencia en humanos. En ausencia de esta metodología puede aceptarse la información de otros métodos de estudio, que son los siguientes:

Estudios de efecto farmacodinámico; Ensayos clínicos; Estudios animales «in vivo»; Estudios «in vitro».

El objetivo de este estudio fue determinar la equivalencia terapéutica de la glibenclamida entre el Daonil® medicamento innovador y otros genéricos, en conejos.

Por ética no se mencionan los nombres de los laboratorios que comercializan los medicamentos genéricos empleados en este estudio, pero sí del innovador.  Se han respetado las normas de Nüremberg⁹ en cuanto a la experimentación con animales, evitando el sufrimiento de los mismos.

 

MATERIAL Y MÉTODOS 

a) Evaluación de la Equivalencia Terapéutica. El estudio se realizó en el bioterio de la Facultad de Ciencias Farmacéuticas y Bioquímicas de la UMSA. Las muestras obtenidas se procesaron en SELADIS, y en el Instituto de Investigación Fármaco Bioquímicas.

El trabajo de campo se realizó en el primer semestre del año 2003.

Sujetos. Se eligió una población de 12 animales de experimentación (conejos:Oritolagus cunículos)¹⁰, en un muestreo no probabilístico por conveniencia, los criterios de inclusión fueron: animales sanos (previamente desparasitados) con un lapso de tiempo de espera de dos meses para demostrar su estado de buena salud, ambos sexos, con una relación peso / talla normal, patrón normal de alimentación.

Inicialmente se realizó una prueba piloto, para la cual se empleó 1 conejo con el fin de obtener parámetros de comparación para el desarrollo del experimento.

Para la toma de muestras (por punción intracardíaca), los animales se encontraban en ayuno previo de 24 horas.

Las muestras se centrifugaron para separar el plasma, el que fue congelado a – 40 ºC hasta su análisis en el espectrofotómetro UV,  510 nm.

Determinación de glicemia. Se utilizó un kid para la determinación enzimática de la concentración de glucosa en una muestra de suero según el método GOD-PAP ⁴

Materiales:

º   Reactivo Glucosa

º   Estándar Glucosa 100 mg/dL

º   Suero Control

º   Muestra (plasma de la sangre de los sujetos).

Diseño Experimental. El estudio de equivalencia terapéutica se realizó de acuerdo al  “Diseño Cruzado o Alternado”¹¹ de 3 x 3, que corresponde a tres periodos de administración,  donde cada sujeto (conejo) sirve como su propio control, dispuesto en un  “Cuadro Latino”. Se realizó la distribución en grupos de tres, tomando en cuenta el peso de los conejos como una primera variable, así como la dosis y la concentración sanguínea, cada grupo poblacional recibió un tipo de glibenclamida diferente en un periodo (5 días), la dosis a administrar fue de 0.125 mg/día/animal, tomando en cuenta para los periodos de descanso la semivida de la glibenclamida. (t^1/2= 4 – 5 horas = semana)12. Se procedió en forma semejante durante 2 semanas más, administrando el segundo y tercer medicamento, de esta manera se eliminaron las variaciones intrapoblacionales que se pudieron presentar.

En el diseño del experimento está incluida necesariamente la variabilidad que se presenta en estos estudios:

• Variabilidad entre los animales (población) sometidos al estudio.
  
  
• Variabilidad intrapoblacional, es decir, variaciones en las características de absorción que pueden producirse en un mismo animal en periodos diferentes del estudio.
  
  
• Efectos de los periodos de administración, causados especialmente por la acción residual de los tratamientos.
  
  
• Variabilidad causada por el tratamiento.
  
  
• Error residual o experimental, que incluye cualquier fuente de variación que no haya sido identificada, tal como errores en el método de análisis, tiempo transcurrido desde la toma de muestra hasta el análisis.

Teniendo en cuenta la posible existencia de estas variabilidades, por este estudio, se deduce que el medicamento innovador y los medicamentos genéricos presentan la misma equivalencia terapéutica en animales de experimentación (conejos).

Se adoptó el Diseño Cruzado dispuesto según Cuadro Latino¹¹ que permite controlar heterogeneidad del medio de experimentación en dos direcciones: Filas y Columnas. En suma, consiste en disponer la secuencia de administración de tal modo que cada producto aparezca en un bloque horizontal, luego en otro, etc., pero sin repetir la secuencia en ninguno de los bloques.  La principal restricción en el empleo del cuadrado latino es que el número de medicamentos sea múltiplo del número de sujetos (3*3) ¹² Si el número es elevado el estudio es impracticable.

 

Los diseños equilibrados pueden obtenerse del cuadrado latino en forma cíclica, en el cual las filas representan los sujetos, las columnas el orden de aplicación o periodos y los símbolos los tratamientos.

Análisis Estadísticos. Como ya se ha señalado en el Cuadro Latino, existen tres factores potenciales que pueden afectar la cantidad de fármaco absorbido. Estos son: las poblaciones, los tratamientos y periodos de administración.

Se utilizó la metodología ANOVA, porque nos permite disminuir o eliminar los posibles problemas asociados a la administración del fármaco y la respuesta del organismo del animal.  Se trata de una técnica estadística¹³ aplicada a los estudios cruzados, permite comparar más de 2 medias mediante la relación de una variable independiente categórica, con una variable dependiente cuantitativa dentro de la suma de los mínimos cuadrados debido a la variación total de una serie de observaciones, la suma de los mínimos cuadrados correspondientes a las varianzas independientes incluidas en el plan experimental y la suma de los mínimos cuadrados del error experimental que incluye los factores no ensayados y causas aleatorias.

Se aplica el método de comparación múltiple : la mínima diferencia significativa (LSD), que es la diferencia entre dos medias, basadas en la prueba T- Student, empleando el valor de la varianza del error. El valor de la LSD se encuentra referido a la distribución de t por la siguiente relación:

El Test - Student es una prueba estadística que permite comparar dos medias mediante la relación de una variable independiente categórica binaria con una variable independiente cuantitativa.

Siguiendo las recomendaciones de la Food and Drug Administration (FDA) se aplicó el método Schuirmai llamado Two one-sided Test¹⁴ (dos ensayos de t  unilaterales) para obtener los respectivos intervalos de confianza.

El análisis estadístico se realizó mediante el programa SPSS. 11.5

b) Evaluación de la Equivalencia Química. El análisis químico se realizó en INLASA, enviando los lotes ya mencionados para la cuantificación del principio activo, de acuerdo a Farmacopea USP XXVI.

 

RESULTADOS

 a) Equivalencia Terapéutica

En la Tabla 6 se observa las concentraciones plasmáticas para cada sujeto con los productos en estudio y el de referencia (glibenclamida).

 En la Tabla 7 se detallan los valores promedio, desviación estándar, es posible apreciar una variabilidad para ambos medicamentos en estudio en relación al medicamento innovador.

En la Tabla 9 se encuentra la LSD, de los productos en estudio donde los resultados analizados estadísticamente fueron semejantes para el medicamento genérico 1, y no así para el  producto genérico 2, en consecuencia solo el medicamento genérico 2 no presenta diferencia por lo que puede ser considerado bioequivalente, entonces el producto genérico 1 sí presentó diferencia y no puede ser considerado bioequivalente.

En la Tabla 10, la diferencia entre los valores de las concentraciones plasmáticas de los medicamentos en estudio y el de referencia deben estar dentro de los límites 80 – 120%. Ambos medicamentos presentaron diferencia de concentraciones plasmáticas con referencia al medicamento innovador, por lo que los medicamentos genéricos no pueden ser considerados equivalentes terapéuticos ²

 

b) Equivalencia Química:

  

 DISCUSIÓN

 Con los resultados obtenidos en este estudio se evidencia que el medicamento innovador Daonil®  presento mejor equivalencia terapéutica en relación a los medicamentos genéricos 1 y 2, a pesar que el medicamento genérico glibenclamida 2 mantuvo una  actividad terapéutica según las recomendaciones de la FDA, y el medicamento genérico glibenclamida 1 tuvo  la cantidad de principio activo declarada, pero su actividad terapéutica se encontró  reducida. Lo mencionado anteriormente se asemeja a los hallazgos de Pereda y Martínez¹⁵  en  su estudio “Daonil® o glibenclamida de producción nacional: liberación in vitro”, donde  el Daonil® o medicamento líder liberó mayor cantidad de principio activo con respecto a los lotes nacionales cubanos, mismos que no cumplieron las normas de la FDA para estudios de equivalencia in vitro.  Cabe hacer notar, sin embargo, que se empleó una metodología distinta a la propuesta por este artículo. También se puede mencionar lo que la Comisión de las Comunidades Europeas¹⁶  indica: que los productos genéricos pueden no resultar ser bioequivalentes entre ellos, aunque ambos sean bioequivalentes respecto al medicamento innovador de referencia.

Este estudio concluye que es necesario en el contexto boliviano el  análisis de la equivalencia terapéutica de medicamentos genéricos con referencia al medicamento innovador como el propuesto y de esta forma verificar la eficacia terapéutica.

Es necesaria mayor vigilancia de la equivalencia terapéutica, ya que se demostró que el medicamento genérico glibenclamida 1 no cumplió con los estándares internacionales (efecto farmacológico de glibenclamida; disminución de la concentración de glicemia⁶), cabe aclarar que no se pudo realizar la prueba de disolución (por no estar especificado en Farmacopea USP XXVI) para determinar si este factor influyó en los resultados.

En conclusión, la implementación de una Política de Medicamentos¹⁷ orientada al uso de medicamentos genéricos  debe estar firmemente sustentada en la evidencia científica de  calidad y equivalencia terapéutica de todos los principios activos como ocurre en países desarrollados.

 

AGRADECIMIENTOS

A nuestros asesores: Eduardo González Dávalos Ph.D., Jaime Albarracin Msc., Katty Terrazas Msc., Ramiro Cabrera Meneses Msc., por brindarnos su tiempo, colaboración, enseñanza y paciencia, durante el desarrollo del trabajo; al IME por su gentileza al suministrar el medicamento, a SELADIS por la prestación de instalaciones para realizar el análisis de glicemia, al INLASA por el análisis químico de los fármacos utilizados en el trabajo.

 

REFERENCIA

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