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INTRODUCCION
La holoprosencefalia es un trastorno del desarrollo definido como una falla en el patrón de formación de la línea media del cerebro anterior y/o la parte media de la cara1,2. Este transformo ocurre en 1 de cada 1298 fetos (primer y segundo trimestre)3. Lo cual se estima en afectación de 1 de cada 5.000-10.000 nacidos vivos, aunque su incidencia aumenta considerablemente en los embarazos que no llegan a término, siendo su frecuencia, hasta de 1 de cada 200- 250 fetos. Se debe tener en cuenta que tan sólo el 38% de los fetos diagnosticados de holoprosencefalia sobreviven al parto3.
En casi todas las familias, las consecuencias fenotípicas de mutaciones de pérdida de función aparentemente equivalentes son compatibles con todo un “espectro HPE” de malformaciones: desde características leves de un solo incisivo central u ojos muy juntos, hasta las consecuencias devastadoras de un cerebro anterior no dividido, ojo único y probóscide colocada superiormente. La base de esta expresividad variable se desconoce en gran medida, pero se sospecha que se relaciona con susceptibilidades genéticas modificadas por modificadores genéticos o ambientales. La etiología de la holoproscencefalia es variada, y la mayoría de los casos son esporádicos. Sin embargo, las anomalías cromosómicas están presentes en el 25% al 50% de los individuos con holoproscencefalia, con trisomía 13 el 75%; la triploidía, el 20%; y la trisomía 18, entre el 1% y el 2%. Aproximadamente del 18% al 25% de las personas con holoproscenfalia presentan una variante en un único gen que causa la malformación; entre ellos, el más común es el gen sonic hedgehog (SHH). La holoproscencefalia puede además ser el resultado de una exposición teratogénica, como el mal control de los niveles de glucosa en sangre de la madre en la diabetes4.
CASO CLÍNICO
Paciente femenina de 31 años de edad que acude por servicio de emergencias por eliminación de líquido transvaginal abundante claro de 10 horas de evolución. Dentro los antecedente Gineco-obstétricos Gestas: 2 cesárea: 1. Sin antecedentes familiares de malformaciones congénitas, niega antecedentes tóxico-alérgicos o farmacológicos.
Es Hospitalizada con los diagnósticos de: Embarazo de 31. 3 semanas x FUM (Fecha de Ultima menstruación), Ruptura Prematura de Membranas, Amenaza de Parto Prematuro en el servicio de Alto riesgo Obstétrico.
Durante su hospitalización se realiza ecografía obstétrica estructural la cual reporta: feto único, presentación cefálica, sexo femenino, FCF (Frecuencia Cardiaca Fetal): 112 Ipm (latidos por minuto), movimientos fetales presentes, inserción placentaria anterior, grado de maduración II, Líquido amniótico incrementado, con ILA (Índice de líquido amniótico) de 37 cm. MORFOLOGIA FETAL: CRANEO: ausencia de la cisura interhemisférica con presencia de monoventriculo que conecta cisterna magna prominente. Grosor nucal: 3.2 mm Cerebelo: no valorable. ROSTRO: Se evidencia única orbita común localizada en la línea media de la cara, hueso nasal ausente. implantación de orejas: baja. (Figura 1 y 2). A nivel frontal se evidencia prominencia anterior en línea media en forma cilíndrica que mide 20 x 14 mm. (Figura 3). COLUMNA VERTEBRAL: sin alteraciones. CORAZÓN: presenta 4 cavidades, tractos de salida conservados, corte de 3 vasos conservado. Ritmo sinusal. PARED ABDOMINAL: de características conservadas. EXTREMIDADES: longitud y anatomía conservada.
Dentro los estudios de laboratorio se realizaron CGTO (Curva de tolerancia oral a la Glucosa) para descartar Diabetes Gestacional como probable factor de riesgo para embriopatía diabética, los resultados fueron: Ayuno: 89 mg/dl, glucemia a la hora: 165 mg/ dl, a las dos horas: 136mg/ dL, a las 3 horas: 87 mg/ dl. HBA1C (Hemoglobina Glucosilada) con valor de 5,4%.
Con los hallazgos ecográficos se realizó Amniocentesis + drenaje bajo guía ecográfica para toma de líquido amniótico para estudio TORCH y estudio genético en busca de cromosomopatías. (Figura 4) (Cuadro 1).
Con los resultados del estudio genético y diagnostico confirmatorio de Trisomía 13(Cuadro 2) (incompatible con la vida), se realizó junta médica de los servicios de obstetricia, medicina materno fetal, genética, neonatología, psicología, trabajo social; posteriormente se realizó asesoramiento a paciente y familia apoyados del servicio de psicología explicando el pronóstico malo para la vida y la función del feto. Una vez recibida toda la información paciente y esposo solicitan interrupción del embarazo.
Se decide interrupción del embarazo vía alta cesárea al no contar con condiciones obstétricas para interrupción por parto vaginal por antecedentes obstétricos. La antropometría al momento del nacimiento fue: Recién nacido sexo femenino con peso de 1580 gr, Apgar 5/3, talla 42 cm, perímetro cefálico 25 cm, perímetro torácico 25 cm, edad gestacional por capurro 31 semanas (Figura 5). Al examen físico: a nivel de frente se apreció una formación cilíndrica de aproximadamente 1x3 cm de diámetro en cuyo extremo existía un diminuto orificio (proboscídeo), una sola hendidura palpebral con un solo globo ocular y ausencia de párpado. Además, se observó ausencia de pirámide nasal y fosas nasales (arrinia). La recién nacida fallece a los 15 min de vida.
DISCUSION
La HPE se caracteriza por la falla total o parcial del prosencéfalo (cerebro anterior) para separarse en la embriogénesis temprana en dos hemisferios cerebrales, a menudo conduce a anomalías faciales en 80- 90% de los casos con presencia de órbitas oculares cerradas, microcefalia, labio hendido y paladar hendido. Se han descrito defectos genitales (24%), defectos vertebrales (5%), polidactilia postaxial (8%), extremidades cortas (4%), transposición de grandes vasos (4%) 5,6.
Este trastorno da como resultado la formación de una estructura cerebral de un solo lóbulo y graves defectos craneofaciales. En la mayoría de los casos, las anomalías son tan graves que los recién nacidos mueren antes de nacer o en algunos casos como el caso que presentamos el pronóstico de vida al nacimiento es sumamente corto. La HPE tiene tres subtipos: holoprosencefalia alobar, semilobar y lobar. En el subtipo alobar, el cerebro no está dividido y hay defectos faciales graves. En el subtipo semilobar, los hemisferios del cerebro están parcialmente divididos y causan una forma moderada del trastorno. Hay dos hemisferios separados en el subtipo lobular con defectos estructurales menores7. En pacientes con formas leves de holoprosencefalia, los defectos craneofaciales incluyen microcefalia, hipotelorismo orbitario, puente nasal plano y dientes anteriores anormales. En este sentido, el labio hendido es la anomalía facial más leve en la holoprosencefalia, mientras que la anomalía facial más grave es la ciclopía. En pacientes con ciclopía, una enfermedad hereditaria, la cara se ve con un solo campo ocular y una nariz incompleta sobre el ojo 7,8.
El camino más claro en la investigación de los casos de holoproscencefalia es un enfoque renovado en el intercambio de datos en series de casos más grandes con una mayor perspectiva del descubrimiento de genes novedosos y la identificación de nuevas asociaciones de enfermedades y genes clínicamente relevantes lo cual nos llevan a una serie de preguntas clave que siguen sin resolverse. Primero, aún no conocemos la naturaleza de la variación (probable aneuploidía, otros) que explica la alta frecuencia de HPE en embriones humanos tempranos10. El nuevo y emocionante método de pruebas fetales no invasivas puede permitir no solo la identificación prenatal precisa de la aneuploidía asociada con HPE, las ganancias o pérdidas genómicas, sino también ayudar a interrogar al genoma en busca de mutaciones causales en el 97 % de los casos que habitualmente no se investigan11. En segundo lugar, la identificación de modificadores, genéticos o ambientales12. Es necesario seguir haciendo hincapié en la combinación de los efectos impulsor y modificador para ayudar a explicar la penetrancia incompleta y la expresividad variable tanto dentro como entre familias. Los médicos deben enfatizar constantemente que los estudios genómicos que incluyen a toda la familia son pasos esenciales para el progreso continuo en las correlaciones genotipo/ fenotipo. En tercer lugar, los genetistas deben considerar seriamente la posibilidad de que la medicina genómica personalizada vaya de la mano con una causalidad única específica de la familia. Desde este punto de vista, se vuelve relevante la búsqueda de “nuevos genes”. Todos los estudios actuales sin hipótesis apuntan a un número finito de genes HPE comunes. Sin embargo, nuestra capacidad para vincular las vulnerabilidades genéticas en una red reguladora de genes común es sólida. Este conocimiento es esencial para el progreso futuro y nos ayudará a comprender cómo los defectos en genes nuevos pueden tener consecuencias fenotípicas similares. Finalmente, se necesitan herramientas más nuevas y mejores para identificar un posible rol modificador para los elementos regulatorios no codificantes. Los experimentos de transgénesis actuales en el pez cebra o el ratón a menudo apuntan de manera consistente a potenciadores de larga distancia que pueden funcionar como impulsores o modificadores de genes clave con una integridad de secuencia de codificación completamente normal. Trabajo futuro sobre firmas epigenéticas, detección de potenciadores, y las modificaciones de la cromatina relacionadas con la expresión génica del desarrollo son vías de investigación prometedoras. La genómica integrativa, basada en el concepto de sinergia de variantes, debe ser la nueva frontera de la investigación genómica4.
CONCLUSIONES
En el caso reportado se logró establecer un diagnóstico antenatal, morfológico y genético preciso. Sin embargo, el manejo intraparto no fue consecuente con el pobre pronóstico perinatal que se previó. La identificación de anormalidades estructurales durante la ecografía fetal rutinaria, debe ser uno de los objetivos básicos del examen obstétrico. Solo un estudio juicioso de la anatomía fetal podrá descartar la presencia de anomalías. El caso reportado demuestra la importancia del diagnóstico prenatal en la obstetricia moderna. La posibilidad de predecir un resultado final adverso debe ser utilizada en informar a los padres y en poder planear conjuntamente con ellos una estrategia de manejo ante e intraparto. Los defectos de nacimiento son resultados congénitos relativamente comunes que afectan significativamente a las personas afectadas, sus familias y comunidades. El desarrollo y despliegue efectivos de estrategias de prevención y tratamiento para estas condiciones requiere una comprensión suficiente de la etiología, incluidas las causas genéticas y ambientales subyacentes.
