INTRODUCCIÓN

La trombocitopenia se define como niveles plaquetarios <150 x 10³/μL, sin embargo, puede pasar desapercibida hasta niveles de 10-30x10³/μL que pueden manifestarse con sangrados por traumas mínimos o espontáneos¹. Sus causas se dividen en 3 grupos: producción reducida (falla de médula ósea), incremento de consumo de plaquetas (problemas autoinmunes, infecciones, etc.), u otros (alcoholismo, hiperesplenismo, hepatopatía, etc.)². Por tales antecedentes una trombocitopenia debe evaluarse de manera integral iniciando por establecer si existen otras líneas celulares afectadas o si es aislada, y buscar manifestaciones extrahematológicas.

La megacariopoyesis y la biogénesis plaquetaria son procesos que transcurren en la médula ósea y sus senos vasculares. A nivel celular, los megacariocitos (precursores de plaquetas) provienen de colonias de progenitores megacariocíticos, dependiendo de la interacción de la trombopoyetina con sus receptores, bajo la influencia de varios factores de crecimiento, posteriormente se dan procesos de endomitosis para incrementar el número cromosómico, maduración, migración a la barrera endotelial sinusal, este último paso se lleva a cabo por medio de la interacción con factores de crecimiento derivados del estroma, dando lugar a la formación de proplaquetas, que son megacariocitos con extensiones ramificadas que en la sangre liberarán las plaquetas. A la fecha se han descrito aproximadamente 20 genes relacionados con las distintas etapas de megacariopoyesis y biogénesis plaquetaria, entre los cuales se encuentra el gen MYH9, relacionado por su fisiología con el citoesqueleto, ya que la subunidad IIA de la proteína Miosina de cadena pesada 9 codificada por dicho gen, media las fuerzas contráctiles intracelulares generadas a través de la hidrólisis de ATP y el citoesqueleto de actina, con efectos pleiotrópicos.

La enfermedad relacionada al gen MYH9 (MYH9-RD), también conocida como MYH9patía se caracteriza por trombocitopenia congénita, macrocitosis plaquetaria (>40% de plaquetas con diámetro >3,9 μm), trombocitopenia (<150x10³ plaquetas/μL) y agregados de la proteína MYH9 en el citoplasma de los granulocitos neutrófilos). Las variantes patogénicas (VP) en el gen MYH9 muestran amplia heterogeneidad fenotípica, por la presencia de una o más manifestaciones extrahematológicas de la enfermedad a lo largo de su vida, como hipoacusia, nefropatía y cataratas preseniles (forma sindrómica) y/o elevación de las enzimas hepáticas^3,4.

En el pasado, los fenotipos incluidos MYH9-RD se conocían como síndrome de Epstein, síndrome de Fechtner, anomalía de May-Hegglin, síndrome de Sebastián (síndrome plaquetario de Sebastián) y/o sordera autosómica dominante 17 (DFNA17). Los primeros cuatro fenotipos, todos caracterizados por trombocitopenia y macrocitosis plaquetaria, se clasificaron sobre la base de la presencia de cuerpos similares a Döhle y diferentes combinaciones de las otras manifestaciones de MYH9- RD. Debido a que el fenotipo de una persona con una VP en MYH9 a menudo evoluciona con el tiempo y que los fenotipos nombrados no definen todas las posibles manifestaciones resultantes de una VP en MYH9 heterocigota, se propuso MYH9-RD como una nueva entidad nosológica. ^3,5

Las MYH9-RD se consideran enfermedades raras, por lo que no existe un registro de casuística mundial, la literatura reporta 3.75/1,000,000 habitantes en población italiana, sin embargo, se espera una frecuencia mayor por el subregistro dada la amplia variabilidad fenotípica.³

El presente caso clínico tiene como objetivo dar a conocer el primer caso detectado en el Estado Plurinacional de Bolivia de una patología vinculada al gen MYH9.

CASO CLÍNICO

Paciente evaluado en consulta externa del laboratorio GENÓMICA B-29 S.C.S., de sexo masculino, 14 años, de nacionalidad boliviano, producto de única gesta de padres no consanguíneos, antecedentes familiares de madre boliviana, sin patología aparente, padre de ascendencia europea, fallecido a los 34 años con antecedentes de sangrados profusos recurrentes (inespecíficos), problemas de audición, enfermedad renal crónica (hemodiálisis) e hipertensión arterial.

El motivo de consulta del paciente fueron sangrados recurrentes en relación a plaquetopenia y macrocitosis, por lo que se fue enviado con el diagnostico de síndrome de Bernard Soulier (SBS), para asesoramiento genético por la especialidad. A la exploración física signos vitales estables, datos antropométricos dentro de percentil 50 para la edad y el sexo, sin dismorfias faciales, ni corporales, resto de examen físico sin particularidades. Por los antecedentes familiares, se sugirió evaluación por audiología que reportó hipoacusia neurosensorial bilateral, con indicación de prótesis auditivas. También se solicitó evaluación por nefrología y gastroenterología, no evidenciando al momento daño renal ni hepático.

Para el asesoramiento genético otorgado a la mamá del paciente, se consideraron principalmente los antecedentes del papá, que mostraban una condición sistémica, coincidiendo en el paciente las alteraciones hematológicas y auditivas, por lo que se sugirió la posibilidad de una condición genética de herencia autosómico dominante, distinta al SBS (de herencia autosómico recesiva), por lo que en la primera etapa se solicitó la realización de estudio molecular dirigido a MYH9patía, por ser la condición genética que reúne las características previamente descritas.

Previo asesoramiento genético sobre los alcances y limitaciones de la metodología diagnóstica sugerida, se procedió a la firma del consentimiento informado y la toma de 1 muestra (3 mL) de sangre periférica, que fue conservada con EDTA. La muestra de sangre periférica del paciente fue sometida a un método de extracción química de ADN total, a continuación, se fragmentó enzimáticamente para enriquecer regiones diana con sondas de captura de ADN para que por medio de secuenciación de nueva generación (NGS) se identifiquen variantes. Las regiones diana incluyeron aproximadamente 41 Mb del exoma codificante humano (dirigido a más del 98% de la construcción del genoma humano GRCh37/hg19 codificante de RefSeq). La biblioteca generada fue secuenciada en una plataforma Illumina® para obtener una profundidad de cobertura de al menos 20X para más del 98% de las bases seleccionadas. Para el análisis de las secuencias obtenidas en búsqueda de variantes se empleó los programas informáticos: PolyPhen, Align-GVGD, SIFT y MutationTaster, que incluyen la alineación de las lecturas con el ensamblaje del genoma GRCh37/hg19. Para la interpretación de los hallazgos moleculares, se revisaron los antecedentes familiares y la información clínica para evaluar la variante identificada con respecto a su patogenicidad y causalidad. De esta forma se identificó la variante en heterocigosis en la posición c.2104C>T p.(Arg702Cys) del gen MYH9, según la secuencia base NM_002473.4.

La mutación encontrada cumple con varios criterios del American College de Medical Genetics (ACMG) para ser considerada Variante Patogénica (VP) como causante de la MYH9patia.

En el análisis molecular no se evidenciaron otras variantes relacionadas con condiciones sindrómicas que abarcan el campo hematológico, ni multisistémico.

Con dicho resultado se descartó el SBS y otras causas hematológicas, y se confirmó el diagnóstico de MYH9patía, ya el genotipo encontrado explica completamente el fenotipo del paciente, procediendo a realizar el asesoramiento genético dirigido, explicando el componente autosómico dominante y un riesgo de recurrencia en familiares de primer grado del 50% por cada gestación, además se procedió a la orientación para abordaje multidisciplinario por las posibles complicaciones que se pueden presentar con el avance de los años (Medicina interna, Hematología, Audiología, Nefrología, Oftalmología y Gastroenterología), siendo la especialidad de cabecera hematología por la plaquetopenia recurrente. Hasta la fecha, no se evidenció daño renal (ecografía renal, creatinina y proteinuria de 24 horas normales), ni oftalmológico, sin embargo, se indica seguimiento multidisciplinario anual. Finalmente, se sugirió evitar AINES y otros medicamentos que inhiban la función plaquetaria, así como medicamentos ototóxicos, nefrotóxicos, hepatotóxicos y corticoides.

DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES

Uno de los principales puntos a considerar fueron los antecedentes paternos de patología multisistémica y ascendencia europea (Alemania), lo que explica la presencia de esta condición “rara” o poco frecuente en población boliviana, ya que como se vió en párrafos anteriores los casos reportados a nivel mundial provienen del continente europeo.

En el contexto de la evaluación clínica por Genética médica como especialidad emergente, el asesoramiento genético dirigido es uno de sus principales alcances y ventajas, sin embargo, es importante considerar que para un adecuado asesoramiento genético se requiere la confirmación diagnóstica para ser bien orientado, tanto al modo de herencia, riesgos de recurrencia, posibles causa, complicaciones y opciones terapéuticas y/o paliativas. En este sentido, el estudio de los antecedentes familiares en la sospecha de una condición genética es fundamental para la búsqueda de causas congénitas y/o hereditarias, considerando la expresividad variable y el pleiotropismo de varios genes relacionados con las formas sindrómicas de trombocitopenia, ya que el paciente acudió con sospecha de otra condición genética, con un modo de herencia distinto, lo que modifica totalmente la información que se da al paciente y su familia, incluyendo el manejo y tratamiento.

Este caso clínico es el ejemplo de una forma de trombocitopenia de origen genético, específicamente relacionada al gen MYH9 con una variante patogénica (VP) en el codón 702 para el residuo Arginina, que junto a otras 5 VP dan cuenta del 70% de los casos reportados a la fecha³, que a la luz de la interpretación muestra compatibilidad de fenotipo y genotipo del paciente. Según Savoia y Pecci, (2021) estas VP están asociadas con el fenotipo más severo, presentando los pacientes trombocitopenia grave (recuento de plaquetas por lo general <50 x 10³/μL), y se espera que desarrollen nefropatía y pérdida de audición severa antes de la edad de 30 a 40 años. En relación a la fisiopatología, la VP en el gen ocasiona en la proteína resultante defectos funcionales a nivel de filamentos bipolares que interactúan con la actina para generar las fuerzas mecánicas necesarias para distintos procesos celulares, como ser movilidad, migración, citocinesis, cambios y/o mantenimiento de estructura, etc., hecho que refuerza el concepto de pleiotropismo. A nivel hematológico, por lo tanto se observa una falla en la capacidad de extensión de las proplaquetas, y modelos animales han demostrado una reducción en el número de las ramificaciones de las puntas proplaquetarias, así como alteraciones en la capacidad de migración de los megacariocitos en la médula ósea.^2,3 A nivel renal, se han postulado defectos estructurales y funcionales en el citoesqueleto de los podocitos, dañando la barrera de filtración glomerular⁶. En relación a la audición existe daño en las células ciliadas de la coclea⁷.

El diagnóstico diferencial de las MYH9patías debe incluir causas adquiridas (Púrpura trombocitopénica idiopàtica) y hereditarias que en conjunto se denominan macrotrombocitopenias, llegando a más de 15 desórdenes descritos con otras manifestaciones al margen del tema hematológico, así como, algunas nefropatías relacionadas con colagenopatías (síndrome de Alport). Si bien el paciente fue derivado a genética médica por sospecha del SBS por trombocitopenia recurrente (entidad con patrón autosómico recesivo)⁸, cuya falla a nivel molecular corresponde a la falta del complejo Glicoproteina GP Ib/IX en la superficie de las plaquetas⁹ con VP en GP1BA, GP1BB y/o GP9¹⁰, la adecuada orientación sobre los antecedentes familiares del paciente permitió establecer un diagnóstico distinto, considerando sobre todo el carácter autosómico dominante y la amplia expresividad variable y capacidad pleiotrópica del gen MYH9, haciendo relevante la necesidad de contar con herramientas genéticas para dar un diagnóstico preciso y confiable. Por ello, para el diagnóstico de este tipo de enfermedades es necesario un trabajo integral de diferentes especialidades, siendo la genética la especialidad que demostrará, en primera instancia, la adecuada realización de una genealogía con al menos tres generaciones, así como la integración de signos y síntomas en una etiología sindromática.

Pacientes con enfermedades raras, como la descrita requieren medios para tener acceso a metodologías confirmatorias de la sospecha diagnóstica, asesoramiento genético dirigido y optimizar manejo, tratamiento y prevención terciaria.