ACTUALIZACIONES

 

GUÍA PARA EL DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LAS ERITROCITOSIS PATOLÓGICAS EN LA ALTURA

 

 

Amaru Lucana Ricardo*, Vera Carrasco Oscar**

* Médico Especialista en Oncohematología. Unidad de Biología Molecular de la Facultad de Medicina-Universidad Mayor de San Andrés (UMSA).
** Profesor Emérito de la Facultad de Medicina UMSA. Médico Especialista en Medicina Crítica y Terapia Intensiva.

 

 

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INTRODUCCIÓN

La eritrocitosis, comúnmente denominada policitemia o poliglobulia, es un síndrome caracterizado por un incremento anormal de la masa eritrocitaria, la hemoglobina y el hematocrito; es de etiología multifactorial y desencadena el deterioro de la salud, vida social, familiar y laboral del paciente.

Las principales eritrocitosis patológicas de importancia clínica son la Eritrocitosis Patológica de altura (EPA), Eritrocitosis Secundaria (ES) y Policitemia Vera (PV), estas 3 patologías engloban más del 98% de todas las eritrocitosis patológicas. En consulta médica, la EPA constituye el 7% de las eritrocitosis patológicas, la ES el 90% y PV el 1% aproximadamente ⁽¹⁾.

En la región andina, comprendida por Bolivia, Perú, Ecuador y Chile, millones de habitantes residen a más de 2.500 msnm ⁽²⁾. En Bolivia, alrededor de 2.000.000 habitantes residen en las ciudades de La Paz y El alto; y se considera que existen más de 150.000 pacientes con eritrocitosis patológicas.

El presente documento propositivo resume la mejor evidencia disponible sobre la efectividad de las intervenciones, destinadas a los cuatro niveles de atención médica, tiene la finalidad de establecer criterios comunes para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de las eritrocitosis patológicas en la altura.

 

CLASIFICACIÓN DE LAS ERITROCITOSIS PATOLÓGICAS

Las eritrocitosis patológicas de importancia clínica se clasifican de la siguiente manera:

1. Eritrocitosis primaria, caracterizada por presentar la eritropoyetina sérica disminuida o normal; ésta eritrocitosis a su vez se subclasifica en adquiridas o congénitas. (Cuadro 1).

2. Eritrocitosis secundaria, caracterizada por el aumento de eritropoyetina sérica, también se subclasifica en adquiridas y congénitas. (Cuadro 1).

Esta guía centra su atención en las 3 eritrocitosis patológicas de importancia clínica, presentes en poblaciones residentes a grandes alturas.

Eritrocitosis Patológica de Altura (EPA)

La EPA es la manifestación hematológica del mal crónico de montaña (Chronic Mountain Sickness, CMS), presente en sujetos que viven en alturas superiores a 2.500 msnm.

Eritrocitosis Secundaria (ES)

La ES se presenta como una consecuencia de patologías asociadas al aumento de la eritropoyetina sérica como las patologías cardiopulmonares, Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC), obesidad, síndrome metabólico, Síndrome de Apnea Obstructiva del Sueño (SAOS), cardiopatías y neoplasias secretoras de eritropoyetina.

Policitemia Vera (PV)

La PV es una enfermedad oncohematológica clonal asociada a leucocitosis, trombocitosis, crecimiento autónomo de colonias eritroides (BFU-E), eritropoyetina sérica baja y mutación somática de gen JAK2 V617F.

 

ETIOPATOGENIA

Cada una de las diferentes eritrocitosis patológicas (EPA, ES, PV) tienen una etiopatogenia específica.

Eritrocitosis Patológica de Altura

La EPA es el resultado de una adaptación genética inadecuada a grandes alturas, superiores a 2.500 msnm; donde los progenitores hematopoyéticos de la médula ósea presentan una hipersensibilidad a la eritropoyetina, seguida de una eritropoyesis incrementada y una disminución de la apoptosis en la linea eritroide⁽¹⁵⁾.

Eritrocitosis Secundaria

La ES basa su etiopatogenia en el incremento de la eritropoyetina sérica, está asociada a patologías cardiopulmonares, enfermedades neoplásicas y obesidad⁽¹⁶⁾.

Policitemia Vera

Esta enfermedad neoplásica se caracteriza por una mutación del gen JAK-2 V617F, esta mutación permite la fosforilación continua (hiperactivación) de JAK2 y STAT5, factores de transcripción involucrados en la eritropoyesis y que dan como resultado una eritropoyesis incrementada ^(7,8).

 

INCIDENCIA

Los diferentes estudios epidemiológicos realizados en la región andina han reportado datos de eritrocitosis patológicas (EPA, ES y otras) en forma conjunta; por ello, no se tiene datos sobre la incidencia de cada una de ellas.

La incidencia de las eritrocitosis patológicas en la región andina varía de acuerdo a la población, ocupación y lugar de residencia. Por ejemplo en las ciudades de La Paz y El Alto (3.600 y 4.000 msnm) se considera una incidencia del 10% de la población^(1,9).

Los datos históricos de la incidencia de la Policitemia Vera se encuentran alrededor de 1 por cada 100.000 habitantes por año ^(10,11).

 

FACTORES PREDISPONENTES

Las eritrocitosis patológicas presentan diferentes factores predisponentes para su desarrollo.

Eritrocitosis Patológica de Altura

• Radicatoria en alturas mayores a 2.500 msnm

• Ausencia de adaptación genética

• Sujetos nacidos a nivel del mar

• Historia familiar de residencia a nivel del mar

Eritrocitosis Secundaria

• Secuelas de patologías pulmonares

• Patologías pulmonares crónicas

• Obesidad / Síndrome metabólico

• Síndrome de Apnea Obstructiva del Sueño (SAOS).

• Cardiopatía

•Tabaquismo

Policitemia Vera

• Edad, adulto mayor

 

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Las eritrocitosis patológicas (EPA, ES, PV) presentan manifestaciones clínicas comunes.

Síntomas de hiperviscosidad sanguínea

• cefaleas,

• parestesias,

• tinnitus,

• hipersomnias,

• disneas,

• visión borrosa,

• mialgias y

• alteraciones del estado de conciencia

Signos de aumento de masa eritrocitaria

• hiperemia

• facies pletórica

Signos de disminución de la saturación de oxígeno

• cianosis periférica

Signos de hipervolemia

• ingurgitación venosa

•edema

Sin embargo, cada una de las eritrocitosis patológicas presentan sintomatología adicional propia que las distingue unas de otras. Así por ejemplo, la ES generalmente presenta una patología cardiopulmonar^(7,8); mientras que, la PV presenta sintomatología propia de enfermedades neoplásicas, como evento trombótico frecuente, esplenomegalia y pérdida de peso^(9,10,11).

Así mismo, las eritrocitosis patológicas suelen presentar complicaciones que agravan el cuadro clínico y que por ende requieren una atención médica de urgencia; entre las complicaciones más frecuentemente se tiene eventos trombóticos, Hipertensión Arterial Sistémica (HAS), Hipertensión Arterial Pulmonar (HAP), hemorragias e insuficiencias cardiacas^(1,12,13).

 

MANIFESTACIONES LABORATORIALES

Las eritrocitosis patológicas presentan alteraciones de química sanguínea relacionadas con un aumento en la eritropoyesis, la hemolisis y el recambio de la línea eritroide.

a) Aumento de eritropoyesis

• Hemoglobina elevada

• Hematocrito elevado

El punto de corte de los valores de hemoglobina para el diagnóstico de eritrocitosis en una población, depende de muchas variables, entre ellas, edad, género, raza y lugar de residencia. Así por ejemplo, en Bolivia, en las ciudades de La Paz y El Alto, los valores normales son de 14 a 17 g/dl para las mujeres y de 15 a 18 g/dl para los varones. Se considera eritrocitosis, cuando el paciente presenta una hemoglobina superior a 18 g/dl en mujeres y superior a 19 g/dl en varones^(1,14,15).

b) Aumento de hemolisis

• Lactato deshidrogenasa ligeramente incrementada

• Bilirrubina indirecta ligeramente incrementada ^(16,17)

c) Incremento de recambio de la línea eritroide

• Acido úrico elevado ^(18,19,20)

 

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LAS ERITROCITOSIS PATOLÓGICAS

Probablemente, la EPA, ES, y PV comprendan el 98% de todas las eritrocitosis patológicas en habitantes de grandes alturas. Sin embargo, en la práctica clínica es necesario realizar un diagnóstico diferencial entre estas 3 principales eritrocitosis patológicas. (Cuadro N° 1) ^(1,21,22)

 

CRITERIOS DE DIAGNÓSTICO

Cada una de las eritrocitosis patológicas presenta criterios de diagnóstico específicos y diferenciales.^(1,21)

a) Eritrocitosis Patológica de Altura

- Eritropoyetina sérica normal

- Ausencia de Enfermedad pulmonar crónica

- Ausencia de Obesidad/Síndrome metabólico

- Ausencia de Cardiopatía

- Presencia de colonias BFU-E autónomas

b) Eritrocitosis Secundaria

- Eritropoyetina sérica aumentada > 40 UI/ml

- Enfermedad pulmonar crónica

- Obesidad/Síndrome metabólico

- Cardiopatía

- Tabaquismo

- Ausencia de colonias autónomas BFU-E

c) Policitemia Vera

- La PV tiene criterios establecidos internacionalmente.

Criterio mayor

A1: Masa eritrocitaria aumentada (>25% por encima de la media normal)

Hemoglobina > 18 g/dl o Hematocrito > 60% en mujeres

Hemoglobina >19 g/dl o Hematocrito > 63% en varones

A2: Ausencia de criterios para eritrocitosis secundaria

A3: Esplenomegalia palpable

A4: Marcador de clonalidad (mutación JAK2)

Criterio Menor

B1: Trombocitosis (>400/ul)

B2: Leucocitosis con neutrofilia (Neutrófilos >10.000/ul en no fumadores y 12.000/ul en fumadores)

B3: Esplenomegalia, documentada por ecografía

B4: Presencia de colonias BFU-E autónomas

El diagnóstico definitivo de la PV resulta de la sumatoria de los criterios descritos.

A1 + A2 + A3 or A4 = PV

A1 + A2 + 2B = PV

 

HISTORIA CLÍNICA

La anamnesis debe considerar antecedentes familiares, laborales y patológicos, además del lugar de residencia.

Antecedentes familiares

• Historia familiar de eritrocitosis

Antecedentes laborales

• Trabajadores de interior mina

• Trabajadores con riesgo de desarrollar silicosis

Antecedentes patológicos.

• Asma bronquial

• Tuberculosis pulmonar

• Enfisema

• Cardiopatía

Lugar de residencia

• Altura de residencia

 

ESTUDIOS LABORATORIALES

a) Fase 1 (imprescindible)

• Hemograma

• Eritropoyetina sérica

• Acido úrico

• Deshidrogenasa láctica

• Colesterol

• Triglicéridos

• Ferritina sérica

• Saturación de oxígeno

• Rx PA de tórax

En caso de no tener aún un diagnóstico definido, pero alta sospecha de Eritrocitosis Secundaria, pasar a fase 2.

b) Fase 2. (Sospecha de Eritrocitosis Secundaria)

• Ecocardiografía

- Hipertensión arterial pulmonar

• Pruebas funcionales respiratorias

- Patología pulmonar

• TAC tóraco-abdominal.

- Sospecha de secreción anormal de eritropoyetina por neoplasia

• Gasometría arterial y estado ácido-base

- Hipoxemia

- Disminución de la Saturación arterial de O2.

- Acidosis respiratoria

En caso de no tener un diagnóstico definitivo aún, pero sospecha de Policitemia Vera, pasar a la fase 3

c) Fase 3. (Sospecha de Policitemia Vera)

• Aspirado de médula ósea

• Estudio biomolecular de la Mutación del gen JAK-2 V617F

En casos excepcionales, de no tener diagnóstico definitivo, pasar a la fase 4.

d) Fase 4. (Estudios específicos)

• Cultivo de colonias BFU-E

• Polisomnografía (estudio del sueño)

• Electroforesis de hemoglobina

• Mutación del gen EpoR (Receptor de Eritropoyetina)

• Mutación del gen VHL (Von Hippel Lindau)

 

TRATAMIENTO DE LA ERITROCITOSIS PATOLÓGICA DE ALTURA

El tratamiento de las Eritrocitosis Patológica de Altura (EPA) se realiza en dos fases; la primera, el procedimiento de flebotomías, el cual tiene el objetivo de disminuir la sintomatología del paciente; la segunda, el tratamiento farmacológico que tiene la finalidad de mantener el cuadro clínico estable y evitar recaídas.

Flebotomía

La flebotomía se realiza con frecuencia semanal, hasta alcanzar valores normales de Hb/Ht (Varones < 18 g/ dl, mujeres <17g/dl). La flebotomía se realiza con una bolsa de transfusión sanguínea, al nivel de la vena del pliegue del codo.

• Flebotomía de 450 ml, sin reposición

- Edad menor a 60 años

- Hemodinámicamente estable

- Hipertensión Arterial Sistémica

• Flebotomía de 250 ml, sin reposición

- Edad de 60 a 75 años

- Hemodinámicamente estable

- Hipertensión Arterial Sistémica

• Flebotomía de 100 ml, sin reposición

- Edad mayor a 75 años

- Hemodinámicamente inestable

- Hipotensión Arterial Sistémica

Tratamiento farmacológico

Iniciar el tratamiento inmediatamente después de la última flebotomía. El tratamiento dura un año como mínimo y luego se procede a valorar su continuidad.

• Atorvastatina 20 mg VO día, horas 21; en pacientes mayores de 60 años, 10 mg VO día.

 

TRATAMIENTO DE LA ERITROCITOSIS SECUNDARIA

Flebotomía

La flebotomía se realiza con frecuencia semanal, hasta alcanzar valores normales de Hb/Ht (Varones < 18 g/ dl, mujeres < 17g/dl). La flebotomía se realiza con bolsa de transfusión sanguínea al nivel de la vena del pliegue del codo.

• Flebotomía de 450 ml, sin reposición

- Edad menor a 60 años

- Hemodinamicamente estable

- Hipertensión Arterial Sistémica

• Flebotomía de 250 ml, sin reposición

- Edad 60 a 75 años

- Hemodinámicamente estable

- Hipertensión Arterial Sistémica

• Flebotomía de 100 ml, sin reposición

- Edad mayor a 75 años

- Hemodinámicamente inestable

- Hipotensión Arterial Sistémica

En caso de hematocrito superior o mayor a 75%, se recomienda administrar 3 L/min de oxígeno húmedo por cánula nasal (bigotera) durante la flebotomía.

Tratamiento farmacológico

Iniciar el tratamiento inmediatamente después de la última flebotomía. El tratamiento dura un año como mínimo y luego se procede a valorar su continuidad.

• Atorvastatina 20 mg VO día, horas 21; en pacientes mayores de 60 años, 10 mg VO día.

• Ácido acetlsalicílico (ASA) 100 mg VO día, en horas de almuerzo.

• Warfarina en pacientes con historia de evento trombótico. En caso de tomar Warfarina no debe recibir ASA.

 

TRATAMIENTO DE LA POLICITEMIA VERA.

La PV al ser una enfermedad neoplásica adecuadamente caracterizada, presenta líneas guía establecidas internacionalmente.

 

TRATAMIENTO DE LAS COMPLICACIONES EN LAS ERITROCITOSIS

Las eritrocitosis patológicas suelen presentar complicaciones que agravan el cuadro clínico, esto requiere una atención médica de urgencia. Los eventos trombóticos, Hipertensión Arterial Sistémica (HAS), Hipertensión Arterial Pulmonar (HAP), Hemorragias e insuficiencias cardiacas son las complicaciones más frecuentemente observadas.

Evento trombótico

• Proceder de acuerdo a protocolo establecido.

Hipertensión Arterial Sistémica (HAS)

• Proceder consangrías, considerando que la HAS en ES es secundaria a hipervolemia, ya que en estos casos la PA disminuye posterior a las sangrías. Más de 50% de pacientes con ES presentan HAS secundaria a hipervolemia.

• Coordinar con cardiología para posible uso de anti-hipertensivos

Hipertensión Arterial Pulmonar (HAP)

• Proceder con sangrías La HAP disminuye con las sangrías, por lo que es preciso valorar la HAP posterior a las sangrías.

• Coordinar con cardiología para inicio de tratamiento farmacológico de la HAP.

Hemorragias

• Proceder de acuerdo a protocolo institucional. Generalmente las hemorragias remiten con el descenso de la HAS.

Insuficiencia cardiaca

• Sangrías de 100 ml, cada día, durante 5 días. Posteriormente, efectuar una valoración para continuar sangrías hasta alcanzar niveles normales de Hemoglobina/Hematocrito.

• Coordinar manejo con cardiología para tratamiento farmacológico.

 

RECOMENDACIONES

Las eritocitosis patológicas, por su complejidad y presentación clínica variada, requieren el concurso de los cuatro niveles de atención médica.

Niveles de Resolución Primer nivel:

• Promoción de vida saludable

• Prevención de la obesidad

• Estimulación de una actividad física permanente

• Tratamiento de patologías crónicas de vías respiratorias

• Seguimiento del tratamiento de las eritrocitosis patológicas

Segundo Nivel:

• Flebotomías

• Tratamiento farmacológico: inicio y seguimiento

Tercer Nivel:

• Tratamiento de las complicaciones en las eritrocitosis patológicas

Cuarto Nivel

• Estudios de eritrocitosis patológicas con etiología no definida

• Diseño y análisis de estudios clínicos para el tratamiento de eritrocitosis patológicas

 

CRITERIOS DE REFERENCIA

Eritrocitosis asociada a leucocitosis Eritrocitosis asociada a complicaciones

 

REFERENCIAS

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