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Cuadernos Hospital de Clínicas

Print version ISSN 1562-6776

Cuad. - Hosp. Clín. vol.52 no.2 La Paz July 2007

 

CASO CLÍNICO

Síndrome ARC en 4 hermanos de origen aymara provenientes de comunidades circundantes al lago Titicaca. Reporte de cuatro casos

Germán Meleán Gumiel*, Lucio Pereyra Zamora**, Luis Castro Chacón*, Amanda Mendoza Choque***

* Instituto de Genética, Facultad de Medicina, UMSA. gmelean@gmail.com
** Hospital Militar Central, La Paz - Bolivia.
*** Centro de Salud Jesús Obrero, El Alto - Bolivia.


RESUMEN

INTRODUCCIÓN

El síndrome ARC (Artrogriposis -Disfunción renal -Colestasis) es una rara condición genética autosómica recesiva, causada por mutaciones en el gen VPS33B (Vacuolar Protein Sorting 33, Yeast, Homolog of, B), localizado en el locus 15q26.1. La asociación: artrogriposis - disfunción renal - colestasis fue descrita por primera vez por Lutz Richner et al en 1973 y fue identificada como una nueva entidad clinicopatológica por Nezelof et al. En 1979.

El síndrome ARC presenta gran variabilidad fenotípica, la asociación más frecuentemente reportada es: artrogriposis, colestasis, disfunción renal, défi cit del desarrollo pondoestatural, descamación cutánea ictiosiforme y deceso en los primeros meses de vida.(1,2)

Esporádicamente el síndrome ha sido reportado en asociación a otras características: diabetes insípida y desordenes neurológicos (3), hipoacusia neurosensorial, lisencefalia reportada en 2 casos de distintas familias en Arabia Saudita (4), además de Síndrome de Fanconi con deformidades en extremidades (5) y plaquetopenia (6).

En todos los casos reportados en literatura el deceso se produjo antes de los 9 meses de edad, con excepción de un caso, reportado por Coleman et al. (1997), que sobrevivió hasta los tres años de edad presentando cirrosis y retraso del desarrollo psicomotor (3).

Hasta el momento se tiene conocimiento de 35 familias reportadas, todas consanguíneas, con aproximadamente 60 a 70 afectados en total. La mayor parte de las familias son de origen asiático principalmente provenientes de Pakistán y Turquía (7,8).

Hasta donde conocemos, en Latinoamérica no fueron reportados casos en la literatura científica internacional.

Reportamos la primera familia boliviana con 4 hermanos con características compatibles con el síndrome ARC. Todos los casos fueron atendidos en el Hospital Militar Central de la Ciudad de La Paz y fueron referidos para evaluación genética al Instituto de Genética de la Facultad de Medicina de la UMSA en diferentes momentos dentro de un periodo de 10 años.

Los primeros casos encontrados en la familia (caso 2, caso 3 y caso 4), fueron considerados como multimalformados no relacionadas entre ellos. Nosotros solamente tuvimos oportunidad de evaluar al último de los hijos (caso 1), a partir del cual fue posible llegar a un diagnóstico y analizar retrospectivamente los historiales clínicos de los hermanos. Debido al tiempo transcurrido la información de los primeros casos es escasa y se basa principalmente en la historia clínica del Instituto de Genética.

CASOS CLÍNICOS

Padre y madre, con fenotipos normales provenientes de comunidades circundantes al lago Titicaca (Moco Moco y Sorejapa respectivamente), cada una con menos de 100 habitantes, distantes entre sí solo 2 km. Los padres no excluyeron la posibilidad de ser consanguíneos. La Pareja tuvo 6 hijos, 4 de los cuales fallecieron en los primeros meses de vida (figura 1).

CASO 1 (III-7)

Paciente de sexo masculino de 2 meses y 5 días de edad, acude a consulta para evaluación genética derivado del Hospital Militar Central, por presentar ictericia continua y malformaciones en los píes. El niño nació, después de un embarazo de 39 semanas sin complicaciones, por operación cesárea debida a presentación podálica. Al nacimiento se registraron los siguientes datos: peso 3565g, talla 50cm, índice Apgar 7 (1er min.) y 8 (5to min.).

El único dato clínico que llamó la atención al nacimiento fue las malformaciones de los pies. Al cuarto día de vida presentó ictericia que se incrementó progresivamente hasta involucrar el cuerpo entero.

Después de una nueva evaluación pediátrica en el día 51 se decidió su internación por bajo peso y talla, además de ictericia persistente. Los datos de laboratorio más relevantes mostraban: hematocrito 22%, Hb 7.2 mg/dl; bilirrubina total 10.9 mg/dl, bilirrubina directa: 6.8 mg/dl y, bilirrubina indirecta: 4.1 mg/dl.

El examen de genética clínica detectó: retraso del desarrollo psicomotor, asimetría del cráneo, hélix superenrollado bilateralmente, paladar alto, teletelia, piel seca con descamación furfurácea en miembros superiores y tórax, abdomen globoso, hígado no palpable, pulgares opuestos bilateralmente, carpo curvo, contracturas en flexión de miembros inferiores (figura 2), pie izquierdo equino varo y pie derecho equino con malformación en "bastón de esquiador" (figura 4).

La ecografía abdominal reportó: sistema hepatobiliar normal, aumento difuso de la ecogenicidad renal y pobre diferenciación corticomedular. La centellografia hepática reportó agenesia de conductos biliares; A la biopsia hepática se encontró agenesia de espacios porta, degeneración balómica en hepatocitos e hipoplasia de conductos biliares. Él paciente falleció a los tres meses de edad.

CASO 2 (III-1)

Parto por operación cesárea por presentación podálica. Al nacimiento presentaba bajo peso y talla, malformación bilateral de los pies, luxación congénita de caderas y pectus excavatum; al primer mes de vida se detectó ictericia. Caríotipo 46XX. Falleció a los 3 meses de edad.

CASO 3 (III-2)

Nacido por operación cesárea por presentación podálica, presentó: pectus carinatum, luxación congénita de caderas y contracturas congénitas de miembros inferiores. Al primer mes de vida ser reportó ictericia, peso y talla bajos respecto a la edad. Caríotipo 46XX. Falleció a los 2 meses de edad.

CASO 4 (III-3)

Nacido por operación cesárea, por presentación podálica, con bajo peso y talla, al igual que los otros casos presentaba malformaciones en los pies, deformidad de flexión de las rodillas, dislocación congénita de caderas. Falleció 8 días después del nacimiento

DISCUSIÓN

El síndrome ARC, a pesar de haber sido reportado pocas veces, demuestra una gran variabilidad clínica. Según nuestro criterio y en base a la revisión bibliográfica de todos los casos reportados disponibles, las características principales del síndrome son: artrogriposis, disfunción renal, colestasis, descamación cutánea ictiosiforme, déficit de talla y peso y deceso en los primeros meses de vida (1,2,4,5,6,9). Es notable que en la mayor parte de los afectados reporten en la literatura la presentación podálica en el parto.

Nuestra familia reportada con tres hijos vivos y 4 fallecidos por la misma condición, es la familia ARC más grande reportada en literatura. Presenta él típico árbol genealógico de la transmisión autosómica recesiva (figura 1). La consanguinidad de los padres no ha sido comprobada, sin embargo existen factores para suponer esta situación como muy probable, la principal es precisamente el carácter autosómico recesivo de la condición presente en la familia, pues, la probabilidad de que dos sujetos no emparentados sean portadores de una mutación para ARC o para una condición recesiva rara en general es mayor a 1/1.000.000; por otra parte, las comunidades de origen de los padres solo distan 2 km entre si, cada una tiene menos de 100 habitantes, los fenómenos migratorios en estas comunidades son muy raros, por lo cual los matrimonios se realizan, más probablemente, entre los miembros de la comunidad.

Los cuatro hermanos afectados presentan características similares. En todos ellos es común la presentación podálica en el parto, el déficit de talla y peso, las contracturas congénitas de los miembros, la ictericia y el deceso en los primeros meses de vida. Solo en el caso 1 (el último de los hermanos) fueron realizados exámenes complementarios en busca de alteraciones renales y hepáticas.

La artrogriposis representa uno de las manifestaciones más evidentes del síndrome, sin embargo se ha descrito afectado, con mutaciones en VPS33B, que no presentaban artrogriposis (3). En los casos con artrogriposis, ésta ha sido reportada en diversas formas: artrogriposis congénita distal (en la mayor parte de los casos), artrogriposis congénita múltiple (7), contractura congénita de los miembros, defecto congénito de flexión o únicamente contracifras en los pies. (3, 4, 5). Nuestros cuatro casos presentan luxación congénita de caderas, tres de ellos presentaron malformaciones en los pies y en uno de ellos solo se describe contracturas en miembros inferiores. El caso 1 (III-7) presentaba múltiples contracturas, en pies, rodillas y pulgares, (figura 2)

La descamación cutánea del caso 1 es similar a la reportada en otros casos de ARC, no podemos excluir que esta haya estado presente en los otros 3 hermanos y no haya sido reportada en el historial clínico.

Solo en uno de los casos acá reportados (caso 4) no se ha descrito ictericia, sin embargo es posible que ésto se deba a la precocidad de su deceso. Los otros tres casos presentaron ictericia, dos de ellos al primer mes, y el caso 1, desde el nacimiento, solo en este último se determinó la concentración de bilirrubinas plasmáticas encontrándose hiperbilirrubinemia, con predominio de la bilirrubina directa, dato compatible con el diagnóstico de colestasis (8). La biopsia hepática en este caso, reporta hipoplasia de conductos biliares intrahepáticos, hallazgo reportado previamente en el síndrome ARC.

La totalidad de los casos previamente reportados ha encontrado como dato característico del síndrome la alteración de las transaminasas GOT y AST y la normalidad de la transaminasa GGT. Este examen no fue realizado en nuestros pacientes.

La alteración renal clásica del síndrome con ARC es la acidosis tubular renal, la cual ha sido reportada en asociación a alteraciones ecográficas renales (6,9). Nosotros no hemos podido precisar la existencia de acidosis tubular renal, sin embargo mediante ecografía hemos podido detectar la pobre diferenciación corticomedular.

El diagnóstico definitivo del síndrome se realiza mediante la identificación de mutaciones en el gen VPS33B (6), lamentablemente este análisis no está disponible en nuestro medio ni en los países vecinos. Sin embargo estamos tratando de que colegas europeos puedan analizar el DNA de la familia. Es importante recalcar que en condiciones genéticas como el síndrome ARC, el cariotipo no es útil para el diagnóstico, debido a que la lesión molecular de base está en un gen que representa una minúscula porción de un cromosoma, por lo tanto la lesión no es visible al microscopio óptico.

La familia recibió asesoramiento genético, donde se explicó los fenómenos biológicos que produjeron la misma alteración en 4 de sus hijos mientras los otros 2 resultaron del todo normales. También se explicó el riesgo de recurrencia (1/4 probabilidades) para esta condición en la familia. La familia optó por asumir en adelante un método anticonceptivo.

El hallazgo de esta rara condición en una región con poblaciones probablemente aisladas sugiere la posibilidad de que se hayan producido casos similares precedentemente en estas poblaciones. Sería muy interesante, del punto de vista de la genética de poblaciones, investigar un probable efecto fundador en estas poblaciones, además de determinar la real magnitud y consecuencias de las uniones consanguíneas en Bolivia.

REFERENCIAS

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