ARTÍCULOS ORIGINALES

Dr. José Luis San Miguel Simbrón*

*Instituto de Investigación en Salud y Desarrollo, Unidad de Crecimiento y Desarrollo-IINSAD. Facultad de Medicina. Universidad Mayor de San Andrés, La Paz, Bolivia. José Luis San Miguel S. MD. Pediátra-Inmunólogo. Investigador-Docente Titular Instituto de Investigación en Salud y Desarrollo, Jefe de la Unidad de Crecimiento y Desarrollo-IINSAD. Docente de Medicina II: Capítulo de Inmunología; Docente de la Cátedra de Fisiología - Biofísica. Facultad de Medicina. Universidad Mayor de San Andrés, La Paz, Bolivia. Fax 2246550. E-mail: josanto10@yahoo.es

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RESUMEN

INTRODUCCION.

El propósito del trabajo fue establecer la validez y confi abilidad de la Ecografía del Timo en niños menores de 6 años de edad, de ambos sexos, en la actualidad es una de las herramientas que puede evaluar la función de la respuesta inmunitaria en forma confiable y no invasiva.

METODOS.

La validez de la ultrasonografía del timo, es demostrada frente a un patrón de oro, en niños fallecidos se ejecutó la ecografía vs. la Anatomía Patológica (Grupo 1); y en otros niños la ecografía vs. la Tomografía Axial Computarizada (TAC)(Grupo 2). La confiabilidad, fue evaluada a nivel intraobservador (Grupo 3), se evaluó su estado nutricional mediante : peso para talla, peso para la edad, talla para la edad. A todos los niños, con evaluación de la TAC y la confiabilidad se les realizó un examen y un cuestionario de tipo clínico pediátrico.

RESULTADOS.

Tanto la evaluación por anatomía patológica (n=5), como por tomografía axial computarizada (n=4) vs. la ecografía del timo no muestran diferencias estadísticamente signifi cativas en la mediciones realizadas en el tamaño del timo en los niños evaluados. En el grupo 3 (n=15), el índice de correlación intraclase es de 0.96. Se realizaron los cálculos de One-way ANOVA + test de Scheffe y el análisis de varianza (ANOVA).

CONCLUSION.

La validez de la ecografía del timo en niños es adecuada, es una herramienta que "mide lo que dice medir". La confiabilidad intraobservador, establece un índice de correlación casi perfecto con un personal adecuadamente entrenado para medir con la ecografía el timo en niños.

PALABRAS CLAVES.

Rev. Cuadernos 2007: 52 (2) 39-45/ Timo, ultrasonografía, validez, confiabilidad.

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ABSTRACT.

Evaluation of the thymus size: validity and reliableness of thymus sonography in children.

INTRODUCTION.

The porpuse of this paper was to stablish the validity and the reliableness of thymus sonography in children under 6 years of age of both sexes. At present, thymus songraphy is one of the tools for assessing the function of the immune response by means of a reliable and non-invasive method.

METHODS.

The validity of thymus ultrasongraphy is demonstrated in front of a gold standard, in dead children, sonography was performed and compared to pathological anatomy (group 1); and in other children, sonography was compared to computerized axial tomography (TAC) (group 2). The reliableness was evaluated at the intraobserver level (group 3). The children´s nutritional status was assessed by: weight for height; weight for age; and height for age. On all children with TAC and reliableness evaluation a clinical exam was performed and a paediatric clinic questionnaire was filled out.

RESULTS.

The evaluation by pathological anatomy (n=5) as well as the computerized axial tomography as compared to thymus sonography did not show statistically signifi cant differences in the measurements of thymus size. In group 3 (n=15), the intraobserver correlation index was 0.96. Statistical analysis was performed using one-way ANOVA + test of a Scheffé and analysis of variance (ANOVA).

CONCLUSION.

The validity of the thymus sonography in children is adequate, it is a tool that "measures what it says it measures". The intraobserver reliableness establishes an almost perfect correlation index in a well trained person for measuring thymus size by sonography in children.

KEY WORDS.

Thymus, ultrasongraphy, validity, reliableness.

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INTRODUCCIÓN

El timo, en los niños, es un órgano voluminoso de color blanco, ubicado en la parte superior del mediastino anterior, se apoya sobre el pericardio a nivel del nacimiento de los grandes vasos y esta constituido por 2 lóbulos.

El timo ha sido descrito como el órgano clave de la inmunidad ¹, es un órgano linfoide primario, en el que se produce la diferenciación y maduración de los linfocitos T, a través del contacto de célula a célula en el epitelio tímico y/o también por acción de las hormonas producidas por las células epiteliales.^2-5 En 1845, Simon describe al timo, como un "barómetro" muy sensitivo de la malnutrición.⁶ En 1810, Menckel realiza la primer descripción de la atrofia tímica asociada a la malnutrición.⁷ Así mismo, varios trabajos demuestran una atrofia marcada del timo en niños con malnutrición proteico-energética (MPE) severa.^{8, 9}

El estudio del tamaño del timo "in vivo" en niños malnutridos severos ha sido realizado por Golden, a través de un seguimiento radiológico, demostrando resultados de poca sensibilidad para definir el tamaño del timo.¹⁰ Recién a través de la ultrasonografia mediastínica se pudo estudiar el timo con alta sensibilidad en niños menores de 10 años, mediante imágenes perpendiculares a su eje longitudinal, se establecieron dimensiones como el grosor de 1.5 ± 0.46 cm, la altura de 2.52 ± 0.82 cm, el largo de 3.53 ± 0.99 cm y el ancho de 3.13 ± 0.85 cm. ¹¹ Así mismo, en otro estudio se ha podido explorar "in vivo", las dimensiones normales del timo en lactantes y en escolares. ¹² Por otro lado, en el timo de infantes se han establecido las características ecográficas, relativas a la ecogenicidad, homogeneidad, e intensidad de la ecogenicidad, comparándolas con las del hígado y del bazo.¹³

En niños desnutridos con malnutrición proteico energética severa, con cuadros de marasmo, kwashiorkor, y la forma mixta, se demostró la recuperación de los linfocitos asociada a la etapa de recuperación de un estado de malnutrición proteico energética, existiendo en ella, una disociación clíniconutricional vs. la recuperación inmunitaria.¹⁴

Chevalier, definió la superficie del lóbulo izquierdo del timo, para determinar un valor normal promedio de 350 mm² para un niño menor de 5 años, en quién el indicador peso/talla sea superior de 90% de la media de la población de referencia del NCHS y una talla/edad superior a 90% de la media del NCHS, sin realizar un diseño de estudio en investigación lo más adecuado para este propósito, y al mismo tiempo definió a la ultrasonografía como una herramienta para estudiar la deficiencia inmuno-nutricional, a partir de malanutrición infantil severa.¹⁵

Un otro estudio en niños, relaciono las dimensiones del timo a diferentes altitudes, de 500, 1500, 2500 y 4000 m sobre el nivel del mar, su evaluación nutricional se ha basado en la relación perímetro braquial sobre el cefálico (Kanawati-McLaren ), descartándose infección por clínica, demuestra que no existen diferencias en los valores de la superficie tímica evaluada por ecografia en las diferentes altitudes, por lo que se podría inferir que la altitud no sería un factor determinante sobre el tamaño del timo.¹⁶

Fue Ricard, el que inicio la exploración ecográfica del timo en niños de zonas africanas que sufrían desnutrición severa.¹⁷ La interrelación del estado nutricional e inmunitario se desarrolla de tal forma que ambas pueden aportar información una de otra.⁷ Sin embargo la evaluación inmunitaria es compleja, generalmente invasiva, traumática en un niño y requiere de laboratorio de determinada complejidad, asociada obviamente a personal especializado para la realización e interpretación de los resultados.

En la actualidad el uso de la ultrasonografia esta ampliamente difundida y generalmente al alcance en hospitales de segundo y tercer nivel de complejidad en países en desarrollo. El objetivo del estudio fue evaluar la validez y confiabilidad de la ecografía del timo "in vivo" para evaluar la variación del tamaño del timo en niños menores de 5 años de edad en países en desarrollo.

MATERIAL Y MÉTODOS

El presente estudio es una validación de la ecografía del timo "in vivo". El mismo fue realizado en niños y niñas bolivianos menores de 6 años de edad, de la ciudad de La Paz.

Sujetos.
El trabajo fue realizado en 3 grupos diferentes. El grupo 1 (n=5) fue ejecutado en niños mortinatos. El grupo 2 (n=4) fue realizado en niños en edad pre-escolar. El grupo 3 (n=15) también fueron pre-escolares.

En los grupos 2 y 3, los criterios de inclusión fueron: haber nacido y ser residente permanente en la zona del estudio, no presentar signos clínicos, ni antropometricos de desnutrición aguda severa, no padecer de enfermedad crónica y/o infección aguda. Los criterios de exclusión fueron: presencia de deformidades estructurales esqueléticas, lesiones extensas de piel, neoplasias, malformaciones congénitas, historia de infecciones repetidas, medicación con corticoides por vía sistémica y prolongada, tratamientos citostáticos y/ o radiologicos, y síntomas de deficiencias de vitamina A y yodo.

El presente estudio fue aprobado por el Consejo Técnico del Instituto de Investigación en Salud y Desarrollo, IINSAD y del Instituto Boliviano de Biología de Altura, IBBA y se obtuvo el consentimiento informado de los padres antes de incorporar a los niños en el estudio.

MÉTODOS

Diseño del estudio.

La validez de la ecografía del timo fue evaluada en niños recién nacidos, mortinatos, frente a un gold estándar como la anatomía patológica (Grupo 1), y a la tomografía axial computarizada (Grupo 2), en niños en edad pre-escolar.

Por otro lado, la confiabilidad intraobservador fue evaluada en dos tiempos diferentes con el mismo observador (Grupo 3).

En los casos correspondientes, el peso corporal, fue medido con una precisión de 0.2 kg. mediante una balanza electrónica (Tefal 200, France). La longitud corporal fue medida con una precisión de 1 mm, mediante el uso de un tallímetro artesanal. Los indicadores antropométricos: peso para la talla, talla para la edad y peso para la edad fueron expresados en el puntaje Z, de acuerdo a la referencia del National Center for Health Statistic (NCHS) (WHO, 1986) ¹⁸, mediante el uso del EPI-Info 6.0 (Antrophometrie, Center for Disease Control and Prevention, Atlanta, Georgia, USA).

Excepto el grupo 1, en los otros grupos, en cada sujeto de estudio se realizó un examen clínico general por un Médico Pedíatra. Se mantuvo a cada niño vestido solo con una bata y el examen fue realizado en un medio ambiente con calefacción. Todo el equipo fue previamente calibrado en cada sesión.

El timo fue examinado mediante ultrasonografia mediastinal con un ecógrafo portátil de tiempo real (Aloka SSD-210 DXII, Tokyo) provisto de un transductor pediátrico lineal en forma de una T, de 5 MHz, cuyas dimensiones son 1.5 x 1.5 x 8 cm (Aloka UST-5810T-5, Tokyo), las mismas facilitan la utilización de esta sonda en niños pequeños.

Se estandarizó las tomas ecográficas del timo tomando en cuenta a otros estudios realizados en nuestro medio con niños desnutridos severos, descrito por Chevalier (1997), y adecuándolas a nuestros niños, que no padecen de una malnutrición proteico energética severa. ^{14,15, 16}

Se ha validado la ecografía del timo al compararla con la anatomía patológica en mortinatos y con la tomografía axial computarizada en preescolares (correlación de Pearson r: 0.9 ). El niño pre-escolar fue evaluado en posición sentada con el cuello en posición normal, la sonda se aplico longitudinalmente al esternón, en posición paraesternal izquierda, desde la horquilla del esternón hacia el apéndice xifoides. La precisión de la medición fue de 1 mm. ^{19, 20}

La imagen del timo, observada en la pantalla del ecógrafo, es semejante a un trapecio rectángulo.

La imagen esta influenciada por las contracciones cardíacas y por los movimientos respiratorios, estos movimientos modifican el tamaño del timo y ello induce la observación de una gran variabilidad en los valores del tamaño del mismo al observarlo "in vivo". Sin embargo la experiencia del operador en la técnica de medición permite obtener la mejor imagen, manteniendo al niño tranquilo y en equilibrio cardiorrespiratorio.

Estudios de anatomía patológica infantil realizados por el autor, en el Hospital General de Niños "Dr. Pedro de Elizalde" de la ciudad de Buenos Aires, Argentina, han permitido establecer que el timo en la edad infantil, es fácilmente deformable pero no fácilmente compresible. Ello fue posible establecerlo gracias al trabajo de revisión de cadáver fresco, con no más de 24 horas de fallecido, que permitió palpar directamente al timo, dentro de la misma parrilla costal del cadáver, y verificar que a la compresión directa del timo, este no se comprime como una "esponja", sino por el contrario se deforma, teniendo las características de un "globo" de agua no totalmente inflado. De allí se ha concluido que el Timo, no se comprime, sino que se deforma con los movimientos cardiorrespiratorios que influyen relativamente en su forma y por lo tanto no se comprime con ellos.

Una vez identificada la imagen del lóbulo izquierdo del timo, se obtuvo una copia en papel de ecografía, y se calculo la superficie corregida (en mm²), comprendida entre una línea perpendicular a la parrilla costal que se origina del borde inferior de la segunda costilla, y de la misma forma del borde superior de la cuarta costilla, y por otro lado entre el borde anterior y el borde posterior del timo demarcado por la imagen de la cápsula de esta glándula. Por otro lado, también se ha medido el grosor del timo a nivel de la unión condroesternal de la segunda costilla en el lado para-esternal izquierdo. (Figura 1)

En el caso de la Tomografía Axial Computarizada, se han desarrollado las mismas en niños en edad pre-escolar, y posteriormente se ha desarrollado la ecografía, a ciegas y por operadores diferentes para cada técnica.

RESULTADOS

Debido a que el objetivo principal del estudio, fue evaluar la validez de una herramienta que determine el tamaño del timo, en condiciones de anatomía patológica; se pasa a describir los valores de características generales de los recién nacidos mortinatos del Grupo 1, en la Tabla 1.

La medición del grosor del timo en niños mortinatos, primero mediante la ecografía y posteriormente mediante la anatomía patológica, ha permitido demostrar que este grosor del timo no presenta variación estadísticamente significativa. (Tabla 2). También se verificó que el timo tenía un peso promedio de 12.2 g.

La medición del timo mediante la ecografía y la tomografía axial computarizada, en niños preescolares, fue evaluada por operadores diferentes y ha ciegas, y se ha verificado que no existían diferencias estadísticamente significativas. (Tabla 3).

Confiabilidad intraobservador de la medida ecografica del timo.

Se eligió 17 niños al azar, y de estos 15 estaban presentes en la jornada del estudio de la superficie del timo mediante la ecografia en dos tiempos diferentes en el mismo día, una a primera hora de la mañana y la segunda en la misma mañana, ambas tomadas por el mismo observador.

La superficie tímica fue estudiada mediante la metodología antes descrita (Figura 1). El promedio y desvío estándar de la primer medida fue 355 ± 84.2 mm² y de la segunda fue 373 ± 86.6 mm². El análisis de los datos se realizó a través del Análisis de Varianza (ANOVA) en el programa Statix 4.0. Para evaluar la confiabilidad, se estudió el Indice de Correlación intraclase, utilizando el análisis de oneway ANOVA, para el cálculo de las diferencias entre clases y dentro de las clases según la fórmula: R = Ó² pacientes / Ó² pacientes + Ó² error, utilizando el cuadrado de los promedios entre grupos como el Ó² pacientes, y el cuadrado de los promedios dentro de los grupos como el Ó² error (Streiner, 1995) ⁽⁸⁾. El resultado fue de 0.96, para este índice de correlación, valores mayores a 0.85 son considerados casi perfectos. (Tabla 4).

DISCUSION

Los resultados obtenidos establecen que la validación de la ecografía del timo en niños es adecuada, siendo esta una herramienta útil, ya que "mide lo que dice medir", al haberse demostrado que tanto la anatomía patológica (Grupo 1), como la tomografía axial computarizada (Grupo 2), utilizadas como "patrón de oro" frente a la ecografía, no muestran diferencias estadísticamente significativas. Por otro lado se ha demostrado que la confiabilidad intraobservador (Grupo 3), establece un índice de correlación casi perfecto en un personal adecuadamente entrenado para medir el timo en niños con la ecografía.

Uno de los aspectos que más problemas trae, en la medición ecográfica del timo, es la presencia de los movimientos tanto cardíacos como los respiratorios, siendo estos últimos los que más afectan a la visualización del tamaño del timo. Chavalier ha estudiado los valores de superficie tímica por ecografía, principalmente en la recuperación de niños con malnutrición proteino-energética severa. ¹⁵ En el presente estudio también se ha medido la superficie del lóbulo izquierdo del timo, en niños con buen estado nutricional, y se ha adicionado las siguientes mejoras para medir el timo por ultrasonografia: ¹.

Se ha adquirido una sonda de ultrasonido, de tipo intra-operatoria, en forma de T, cuyas dimensiones permiten ingresar con mayor facilidad a la zona superior del tórax del niño. ². Lo anterior no obliga a colocar al niño en posición supina, ya que las sondas utilizadas generalmente tienen una base de sujeción muy gruesa, que obliga a acostar al niño y lograr un grado moderado de hiperextensión del cuello. ³. La posición descrita anteriormente, naturalmente lleva a la excitación y disconfort del niño, más si este es pequeño, produciéndose agitación y/o llanto del niño que incrementa notoriamente los movimientos cardiorrespiratorios, mismos que modifican el tamaño visualizado del timo. ⁴. Con esta zonda, es posible realizar la ecografía en niños lactantes pequeños; inclusive con parte de su ropa, con el cuello alto de ropa abrigada (disconfort por el frío); en posición de sentado, en brazos de la madre e incluso en determinados momentos de lactancia materna, por lo tanto se logra una estabilidad de los movimientos cardiorrespiratorios y el niño permanece tranquilo. ⁵. Se logra un tiempo de medición de alrededor de 20 segundos.

Estos aspectos, son de gran utilidad, para obtener con calidad y buenas prácticas clínicas la imagen del timo. Se debe tener muy en cuenta que son niños activos, vitales en muchos momentos, muy bien conectados con el medio, siendo capaces de reaccionar adversamente por diferentes componentes distresores que nosotros mismos podemos imponerle. Otros autores definieron un índice tímico que surge de una evaluación del volumen del timo, evaluada en niños de países desarrollados. ²¹

Otro aspecto que debe ser muy bien tenido en cuenta es que la ecografía del timo demuestra ser una herramienta, simple, atraumática/no invasiva, de costo relativo, de tiempo real, repetible y por sobre todo es confiable.

En los diferentes estudios realizados con relación al Timo, y específicamente con el significado que tiene el tamaño del timo asociado a la edad y a la función de la respuesta inmunitaria, misma que todavía no es enteramente comprendida.

Desde hace tiempo y a nivel internacional se intenta encontrar diferentes formas de evaluar el estado de salud del niño y se conoce, que los tejidos corporales se desarrollan en forma y a velocidades diferentes, como es el caso del crecimiento genital, el nervioso, y el linfoideo, en este ultimo se representa al sistema inmunitario, siendo este muy acelerado en los primeros 10 años de vida. El timo es un ejemplo de ello, esta glándula, descubierta en su actividad inmunitaria en los años 60 mediante los trabajos de Miller ²² , ha sido descrita como "El órgano clave de la respuesta inmunitaria" por Bach, y hace decenas de años fue asociada al estado nutricional (Simon 1845). En la actualidad, se ha desarrollado la disciplina de la Inmunología Nutricional, en la que a partir de los trabajos de Beisel ⁷ , se ha demostrado la intima relación que existe entre el estado nutricional y el inmunitario, habiendo sido definido el Síndrome de Inmunodeficiencia Nutricional Adquirido (SINA). Desde los trabajos de Scrimshaw & Gordon de la década de los 60 se ha podido demostrar con amplias y numerosas referencias bibliográficas la relación infeccióndesnutrición.²³

En el transcurso de los últimos años, se han desarrollado métodos inmunológicos que permiten evaluar inmunológicamente a los niños desnutridos, revelándose por ejemplo : que la alteración inmunitaria principal es a predominio de la inmunidad mediada por células, y se observa ausencia o disminución de las pruebas cutáneas de hipersensibilidad retardada, disminución de la linfoporliferación, alteraciones de las inmunoglobulinas principalmente la Ig A secretoria, mediante el uso de marcadores como los anticuerpos monoclonales se ha identificado disminución de los linfocitos T totales, alteraciones en el numero de subpoblaciones de linfocitos T, como los linfocitos T colaboradores (Helper o CD4) y los T citotóxicos (CD8), así mismo en su relación CD4/CD8 que se ve alterada, disminución de la interleucinas, como la IL1.^24,25

Estos indicadores del estado inmunitario reflejan también una alteración del estado nutricional, sin embargo son complejos de realizar e interpretar, son costosos y traumáticos para un niño y más en un contexto de pobreza. Como corolario, la ecografía del timo se presenta como una herramienta útil para evaluar tanto el estado nutricional como el inmunitario en la edad infantil.

El Timo es "El órgano clave de la respuesta inmunitaria", o también llamado, "El director de la respuesta inmunitaria", mismo que puede ser evaluado a través de la ultrasonografia. Entonces, reafirmando lo antes enunciado, tendríamos dos aspectos evaluados por una misma herramienta, uno el estado nutricional, y otro el estado inmunitario del niño, ello representa una evaluación infantil mas integral.

Por último, la ecografía del timo, es un indicador inmunológico, establece en forma indirecta la maduración inmunológica en un niño, y mediante su uso se tiene la posibilidad de determinar un estado de suficiencia inmunitaria no adecuada al disminuir el tamaño del mismo, el seguimiento ecográfico del timo puede demostrar un estado de riesgo inmunitario, el mismo que a la vez podría responder a una patología principalmente de tipo infecciosa, situaciones que en estudios futuros se podrán demostrar en nuestro contexto de desarrollo.

AGRADECIMIENTO

El presente estudio fue posible gracias a la cooperación y el apoyo del Instituto de Investigación para el Desarrollo (IRD, ex-ORSTOM) de Montpellier, Francia, al amigo y colega Gerard Parent por su apoyo constante, y las hermanas Dominicas de La Paz, como Madre Ana Mary Peso. Así mismo se hace extensivo a los niños y padres de la cuidad de La Paz, el mas preciado agradecimiento por su ayuda y comprensión.

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