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Revista de la Sociedad Boliviana de Pediatría

versión On-line ISSN 1024-0675

Rev. bol. ped. v.42 n.3 La Paz ago. 2003

 

EDUCACION MEDICA CONTINUA

Inmunoterapia

Immunotherapy

Drs.: Alfredo Mendoza Amatller *, Samara Gorena Antezana **

* Pediatra Alergólogo, Jefe del Servicio de Emergencias, Hospital del Niño "Dr. Ovidio Aliaga U", La Paz- Bolivia
** Médico Pediatra, La Paz - Bolivia



La inmunoterapia específica (ITE) llamada también hiposensibilización consiste en la administración repetida y controlada de dosis progresivamente crecientes de un alérgeno específico para modificar la respuesta inmunológica y clínica a dicho alérgeno para mejorar la enfermedad alérgica clínica.

Actualmente se cumple casi un siglo de la investigación pionera de Noon y Freeman, quienes trataron con éxito a pacientes con fiebre del heno mediante una pauta con pequeñas dosis progresivamente crecientes de inyecciones de polen, Noon basó las dosis de sus extractos polínicos en una unidad de peso del polen que ha permanecido en uso durante unos 70 años; en las pautas empleadas en la actualidad aún puede reconocerse los principios básicos de su trabajo. Progresivamente, se ha ido estableciendo que, para conseguir una desensibilización efectiva, es esencial la selección de los pacientes y una adecuada atención pormenorizada; más recientemente, los avances realizados en la preparación y estandarización de los extractos alergénicos han conseguido que el proceso completo sea más fiable y previsible.

La ITE puede estar indicada cuando:

- Existen pruebas claras de una relación entre los síntomas y la exposición a un alérgeno inevitable al que el paciente es sensible.

- Existe una reacción alérgica durante la totalidad o la mayor parte del año.

- Es difícil controlar la alergia con medicamentos:

· Se requieren múltiples medicamentos.

· Los medicamentos son ineficaces

· El paciente no acepta los medicamentos

- El beneficio potencial de la inmunoterapia es significativo (por ejemplo, en niños mayores de 3 años y en adultos jóvenes).

- Si los niños y adultos jóvenes no reciben tratamiento para las enfermedades alérgicas, el curso natural de la enfermedad hace que los síntomas persistan por mucho más tiempo.

- La intervención precoz con inmunoterapia puede alterar el curso de la enfermedad.


Mecanismo de acción

A pesar de su eficacia comprobada, aún no se conoce el mecanismo de acción de la inmunoterapia con alérgenos. Los estudios iniciales demostraron que la ITE inducía la aparición de anticuerpos Ig G específicos de antígeno y se sugirió que podrían inactivar o bloquear los alérgenos. Sin embargo en la práctica, la magnitud de la respuesta de la Ig G es un índice pobre de la eficacia. Por su parte, los anticuerpos Ig E se elevan temporalmente al inicio del tratamiento y disminuyen posteriormente a los niveles previos al mismo, aunque se mantienen en unas cantidades similares a las que con frecuencia se encuentran en los individuos sintomáticos no tratados.

A mediados de la década de los 80 se produjo un cambio fundamental en la comprensión de la respuesta inflamatoria alérgica. Por ejemplo, la respuesta tardía al alérgeno pasó a ser considerada dependiente de los mastocitos pero dirigida por los eosinófilos, con los linfocitos T desempeñando un papel regulador global. Los estudios histológicos de las respuestas cutánea y nasal inducidas por el alérgeno han demostrado actualmente que el éxito de la desensibilización se asocia con una reducción del reclutamiento de eosinófilos y de células T inducido por el alérgeno. Esta reducción en el número de células T se acompaña de un incremento en la expresión de los marcadores de activación (CD25, HLA-DR) en las células T, de un incremento en la proporción de células T que expresan el RNAm de los citoquinas tipo TH1: IL-2 e INFg y de una disminución de aquellas que expresan las citoquinas tipo TH2: IL-4 e IL-5. Estos hallazgos han llevado a la conclusión de que la inmunoterapia puede ejercer un efecto sobre las células T que puede abarcar una desviación inmunitaria de reacción de citoquinas TH2 a TH1 frente al alérgeno.


Clasificación

ITE convencional: En la cual se administran una serie de inyecciones subcutáneas de cantidades progresivamente crecientes de alérgeno, hasta alcanzar la dosis de mantenimiento. Típicamente, durante la fase de incremento, las inyecciones se administran a intervalos semanales o quincenales durante un período de aproximadamente 10 a 13 semanas; el tratamiento de mantenimiento se administra a intervalos de 2-4 semanas durante un período global de 3 años o más: Se han propuesto múltiples variaciones, incluyendo las pautas rápidas y ultrarrápidas en las que se reduce la duración de la fase de incremento de dosis mediante la administración de varias inyecciones incluso el mismo día.

En muchos países, normalmente se recomienda un tratamiento de mantenimiento durante 3-5 años, y se realizan tratamientos más prolongados en los pacientes con reacciones previas más graves. La decisión de suspender el tratamiento se basa en una disminución de la reactividad cutánea o de los niveles de Ig E específica.

ITE sublingüal: Es otra opción terapéutica en el tratamiento de enfermedades alérgicas y ha sido validada por muchos estudios clínicos controlados que han demostrado su eficacia en niños con asma y rinitis alérgica, así como estudios de supervisión han confirmado su seguridad. Además últimos reportes han demostrado su eficacia a largo plazo y la ausencia de efectos inmunológicos locales. La modulación de la respuesta alérgica se realiza mediante la penetración por la mucosa oral, la captación por células dendríticas locales y el traslado a los ganglios linfáticos locales, además del paso de los alérgenos a través del estómago alcanzando las células inmunocompetentes de las placas de Peyer.

Inmunoterapia nasal local: Dado que la rinitis alérgica es una enfermedad local, se ha creado cierto interés en la aplicación local de extractos alergénicos en las fosas nasales. En los últimos 20 años, se han realizado una serie de ensayos clínicos mediante la administración de extractos alergénicos acuosos o en forma de polvo en la mucosa nasal; estos ensayos, evaluados en conjunto, han sugerido que la inmunoterapia nasal local tiene un efecto beneficioso, ya que se observan reducciones sistemáticas en la puntuación de los síntomas y en el uso de medicación, al igual que un cierto impacto sobre la inflamación nasal. En contraposición, una proporción significativa de pacientes experimenta molestos efectos secundarios incluyendo estornudos, rinorrea y obstrucción nasal.

Desensibilización potenciada por enzimas: Debido a que la ITE convencional puede provocar reacciones adversas, se han realizado intentos para incrementar el efecto de dosis más pequeñas de alérgenos; en la desensibilización potenciada por enzimas, se administran mínimas cantidades de alérgeno junto con la enzima b-glucoronidasa, la cual produciría una digestión del tejido que rodea el lugar de la inyección y permite a la minúscula dosis de alérgeno alcanzar el sistema inmunitario con mayor eficacia que si no se hubiera empleado la enzima. Sin embargo, han surgido dudas respecto a la validez de esta teoría.


Uso clínico de la inmunoterapia

Rinitis alérgica

La ITE se ha empleado ampliamente en el tratamiento de la rinitis alérgica y, como en cualquier otra forma de inmunoterapia, es esencial una cuidadosa selección de los pacientes. Debe existir un diagnóstico de certeza de rinitis alérgica basado en una detallada historia clínica apoyada por la documentación de una hipersensibilidad mediada por Ig E demostrada por pruebas cutáneas o séricas.

Estudios clínicos controlados han demostrado que la ITE es benéfica en el tratamiento de la rinitis alérgica causada por: polen de árboles (abedules y enebros), polen de pastos (gramíneas y centeno), polen de malezas (ambrosía), esporas de mohos (alternaria y cladosporium spp.), ácaros del polvo (dermatophagoides pteronyssinus y farinae), descamaciones epiteliales de animales de pelo (gato y perro).

Todos estos estudios han demostrado que la ITE reduce notablemente tanto los síntomas como las necesidades de medicación en pacientes que estaban escasamente controlados con la terapia farmacológica convencional; sin embargo solo se dispone de datos clínicos limitados sobre la duración de la eficacia de ITE, pero existen indicios de que la eficacia se mantiene especialmente en el caso de alérgenos estacionales hasta 8 años después de suspender la ITE.

En el caso de alérgenos perennes una evaluación formal se ve complicada por la naturaleza heterogénea y multifactorial de los síntomas de la rinitis perenne, en los cuales se implican con frecuencia factores no alérgicos; además, hasta en un 30% de los pacientes con rinitis alérgica perenne, el proceso no puede controlarse con tratamiento corticoideo tópico, por esto la ITE mantiene un lugar en el tratamiento de la rinitis alérgica perenne, aunque sus efectos no han sido tan bien estudiados como los de la polinosis estacional.

Debido a que la ITE convencional no está exenta de efectos colaterales que en ocasiones pueden ser fatales, ha crecido el interés por la inmunoterapia sublingüal, particularmente para el tratamiento de la rinitis alérgica; recientemente una revisión sistemática de la literatura realizada por el grupo de colaboración Cochrane con el objetivo de evaluar la eficacia de esta modalidad de inmunoterapia con relación al placebo ha concluido que la inmunoterapia sublingüal es un tratamiento seguro que reduce significativamente los síntomas y la necesidad de medicamentos en la rinitis alérgica; además el beneficio de esta modalidad comparada con otras terapias disponibles, particularmente la ITE convencional no es claro.

Asma

La ITE durante mucho tiempo ha sido considerada un tratamiento controversial para el asma. Algunos ensayos clínicos controlados y randomizados han demostrado algún efecto beneficioso clínicamente relevante, que se basa en la disminución del puntaje de los síntomas en escalas de calificación, la disminución del uso de medicamentos y de consultas no programadas, sin embargo no existe un efecto consistente sobre la función pulmonar.

Un meta-ánálisis de la ITE en el asma que ha tomado en cuenta estudios publicados desde el año 1997 ha confirmado la eficacia de la ITE en términos de una reducción de los síntomas y la necesidad de medicamentos en el asma, pero remarca la limitación de la magnitud del beneficio comparado con otras terapias. Por ejemplo, no se sabe si el efecto es el mismo en pacientes que reciben corticoides inhalatorios y aquellos que no. Los datos de esta revisión muestran que la inmunoterapia puede ser considerada cuando el asma es extrínseco y un alérgeno inevitable y clínicamente relevante puede ser identificado. También se ha reportado una reducción significativa de la hiperreactividad bronquial que es clínicamente importante, en el sentido de que los pacientes con asma alérgico tienen el riesgo de empeoramiento cuando están expuesto a altos niveles de un aéroalergeno al cual son sensibles. Una intervención que reduce el riesgo de un episodio agudo de asma bajo estas circunstancias podría ser clínicamente útil; corrientemente la medición de la hiperreactividad alérgeno específica es el único método exacto de investigar tal riesgo.

Hipersensibilidad a veneno de himenópteros

Esta bien demostrado que la inmunoterapia con veneno de insectos es eficaz en la prevención de la hipersensibilidad a insectos con aguijón como: abejas (Apis mellifera), avispas amarillas (Vespula spp), avispones y avispas papeleras (Polistes spp),

La ITE también puede servir para prevenir las reacciones a: picaduras de hormigas coloradas y ciertos tipos de insectos que succionan, como Triatoma protracta.

La inmunización con venenos puede acelerar el proceso de reducción del riesgo y confiere una protección rápida tanto frente a picaduras controladas como frente a las espontáneas. Se ha demostrado que la ITE con extractos de veneno es mucho más efectiva que la inmunoterapia con extractos de cuerpo entero empleadas hace algunos años, cuyos resultados fueron similares a los del placebo.

Parece que durante varios años después de la suspensión de la inmunoterapia con venenos persiste un mínimo riesgo de reacción, aunque las reacciones por picaduras producidas tras finalizar el tratamiento casi nunca han sido graves. No existe ninguna prueba capaz de predecir con exactitud el resultado de una próxima picadura, por esta razón existe una cierta base para el uso de la picadura controlada con fines diagnósticos en la selección de pacientes y para la evaluación de su eficacia; sin embargo si bien este procedimiento es una herramienta útil de investigación, no es aceptable para la práctica clínica diaria.

Otras enfermedades

Otras causas conocidas de anafilaxia son los alérgenos alimentarios (en especial frutos secos y mariscos), el látex y diversos fármacos, entre los que se incluyen la penicilina y los agentes anestésicos. Aunque estas reacciones están mediadas por la Ig E y deberían, en teoría, ser susceptibles de tratamiento con ITE, hasta el momento no se han desarrollado o probado convenientemente extractos o preparaciones adecuadas.

No existen estudios bien controlados que apoyen el uso de la inmunoterapia con alérgenos en la hipersensibilidad por alimentos y los datos son contradictorios sobre la eficacia de la ITE en el tratamiento de la dermatitis atópica.


Seguridad de la ITE

Dos factores principales han limitado el desarrollo de la ITE como tratamiento de elección en la rinitis y el asma. El más importante es el tema de la seguridad, dado que los pacientes no mueren por una rinitis alérgica, tanto éstos como los organismos reguladores tienen la opinión de que cualquier tratamiento para la rinitis tiene que ser muy seguro. Por el contrario, algunos pacientes realmente mueren por asma, aunque vale la pena destacar que el riesgo de mortalidad por asma no se distribuye de modo uniforme en todo el conjunto de pacientes asmáticos; el riesgo de muerte parece concentrarse en una pequeño grupo de pacientes que padecen de una enfermedad lábil, independientemente de un cumplimiento correcto del tratamiento.

Por estas razones se han identificado factores asociados con reacciones adversas a la ITE, tales como:

- Meses iniciales de tratamiento (fase de inducción)

- Errores en la dosificación

- Inyección intravenosa de la dosis

- Historia de reacción sistémica previa

- Extremada sensibilidad al alérgeno

- Realización de ejercicio físico intenso previa a la administración

- Cambio de vial

- Enfermedad febril

- Asma no controlado

- Administración de fármacos beta bloqueantes

Sugerencias para prevenir las reacciones sistémicas a la inmunoterapia

Cada vez que el paciente acuda para que se le aplique la inyección, se debe:

- Preguntar si presentó alguna reacción local o sistémica grande después de más de 20 ó 30 minutos de la aplicación de la inyección anterior.

- Valorar su estado clínico general (por ejemplo, preguntarle sí ha tenido infecciones del tracto respiratorio superior y sí los síntomas de alergia han aumentado).

- Considerar la medición del flujo máximo en pacientes con asma y poner la inyección solamente si su valor se encuentra dentro del rango predeterminado para el paciente.

- Identificar a los pacientes que puedan tener mayor sensibilidad, basándose en la intensidad de la reacción o en los resultados de las pruebas de detección de IgE.

- Iniciar el tratamiento con extractos más diluidos.

Reconocer que se necesita disminuir la dosis cuando:

- Se estén usando extractos recién preparados.

- Exista una interrupción considerable en el calendario de inmunoterapia del paciente.

- Existan cambios marcados en la exposición al alérgeno (por ejemplo, durante la estación en la que se presenta el alérgeno).

- Los síntomas cambien.

No se debe administrar el tratamiento si el paciente tiene fiebre.

Es necesario advertirle al paciente que evite esfuerzos físicos excesivos inmediatamente antes y después de la inyección.

Es indispensable que el paciente espere de 20 a 30 minutos antes de salir del hospital o consultorio.

Se debe pensar en:

- Hacer que los pacientes asmáticos vuelvan a realizar una prueba de flujo espiratorio máximo antes de irse.

- Examinar de nuevo el lugar de aplicación de la inyección.


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