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La Leishmaniasis Cutánea (LC) es una enfermedad causada por parásitos transmitida por vectores, causado por una variedad de especies de Leishmania y transmitido a través de la picadura de flebótomos infectados1. Tiene una prevalencia estimada de 12 millones de casos anuales, la LC representa un significativo desafío para la salud pública, afectando sobre todo comunidades empobrecidas de las regiones tropicales y subtropicales2. La enfermedad se manifiesta con lesiones cutáneas localizadas que pueden evolucionar a formas crónicas y desfigurantes, lo que provoca un considerable malestar físico y psicológico entre las personas afectadas3.
Las opciones de tratamiento estándar para la LC incluyen la administración local o sistémica de antimoniales pentavalentes como el manejo intralesional con estibogluconato sódico (IL-SSG)4 y el antimoniato de meglumina, junto con otras modalidades terapéuticas2. Sin embargo, estos tratamientos tienen limitaciones inherentes, como la toxicidad sistémica, el bajo cumplimiento terapéutico de los pacientes y la posibilidad de que se desarrollen tipos de parásitos que sean resistentes a los medicamentos5. En consecuencia, existe una necesidad urgente de explorar enfoques terapéuticos alternativos que no sólo sean eficaces, sino que también aborden estos retos.
La termoterapia, en concreto la terapia de calor inducido por radiofrecuencia (RFHT), se ha presentado como una opción alentadora en el tratamiento de la LC. La RFHT emplea calor controlado para atacar y destruir el tejido infectado, ofreciendo ventajas potenciales como un mejor cumplimiento por parte del paciente, una reducción de las cicatrices y una mayor rentabilidad en comparación con las terapias antimoniales estándar. Varios estudios individuales han investigado la eficacia de la termoterapia en el manejo de la leishmaniasis cutánea ocasionada por diferentes especies de Leishmaniasis, mostrando resultados prometedores6-8. Sin embargo, es esencial realizar una síntesis exhaustiva de las pruebas disponibles mediante un metaanálisis para proporcionar una comprensión más sólida de la eficacia comparativa de la termoterapia e intralesional para el tratamiento de la LC.
Esta revisión sistemática y metaanálisis pretende sintetizar y evaluar críticamente los ensayos controlados aleatorizados (ECA) existentes7-11. Los hallazgos de esta revisión tienen el potencial de informar a las guías de práctica clínica, optimizar las opciones de tratamiento y guiar futuras direcciones de investigación en el manejo de la LC.
Material y métodos
Criterios de elegibilidad
Los estudios incluidos fueron aquellos que cumplían con los criterios de inclusión establecidos, como ser: 1) ECA; 2) que compararon la termoterapia con el tratamiento intralesional; 3) que incluían pacientes con leishmaniasis cutánea; y 4) que informaban de la curación de las lesiones. Se excluyeron: 1) las poblaciones superpuestas; y 2) los no ECA.
Parámetros de búsqueda y procedimiento de recolección de datos
Se llevaron a cabo exploraciones sistemáticas en las plataformas de bases de datos de Embase, Cochrane, PubMed y LILACS en busca de investigaciones que cumplieran con los criterios establecidos de elegibilidad, publicados hasta marzo de 2017. La metodología de búsqueda se estructuró de la siguiente manera: ("Cutaneous leishmaniasis") AND (thermotherapy OR “controlled heat” OR “local heat” OR “heat therapy”) AND ("intralesional treatment" OR intralesional OR IL OR Sb OR "pentavalent antimony" OR "Meglumine antimoniate" OR glucantime OR therapeutic) AND (RCT OR random OR randomly OR randomized OR randomization). También, se llevó a cabo un análisis de las referencias bibliográficas de las revisiones sistemáticas, además de los estudios incluidos para verificar la posibilidad de que existieran otros estudios elegibles. Dos autores (K.F. y L.C) recopilaron de forma independiente las características y los datos de los resultados, y los desacuerdos se resolvieron por consenso con el autor principal (J.L.).
Este estudio siguió directrices establecidas por la guía Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis (PRISMA)12. Además, el protocolo fue presentado conforme a los requisitos a la International Prospective Register of Systematic Reviews (PROSPERO) con registro numérico de CRD42023452908.
Resultado principal
El resultado principal fue comparar la curación clínica de la lesión a los 6 meses de finalizar en ambos tratamientos.
Evaluación de la calidad
Los ECA se evaluaron con la herramienta desarrollada por la Colaboración Cochrane para valorar el riesgo de sesgo en los ensayos aleatorizados(RoB-2), con 5 dominios: selección, realización, detección, desgaste e informe13. Dos autores independientes (E.B. y P.M.) realizaron la evaluación de la calidad.
La evaluación general de la calidad de la evidencia se llevó a cabo siguiendo las directrices de la guía Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluations (GRADE)14. Los hallazgos se clasificaron en diferentes niveles de calidad de la evidencia, que variaron desde muy baja hasta alta, basado en la presencia de posibles sesgos, la consistencia de los resultados, la incertidumbre, la probabilidad de sesgo de publicación y el impacto del tratamiento.
Análisis estadístico
Los efectos del tratamiento para los criterios de valoración binarios se compararon mediante Odds-ratio, con IC del 95%. Se evaluó la heterogeneidad utilizando la prueba Q de Cochrane y métodos estadísticos adicionales I2; p > 0,10 e I2 > 25% se consideraron significativos para la heterogeneidad15. Se aplicó un modelo de efectos randomicos para el criterio de valoración. Se empleó un modelo de efectos randomicos junto con un estimador de máxima verosimilitud restringido en los resultados con heterogeneidad significativa16. Se llevó a cabo un análisis de sensibilidad de exclusión única, evaluando la estabilidad de todas las medidas de resultados. Para el análisis estadístico se utilizó la versión 5.4 del Review Manager, (programa informático dispuesta por Cochrane).
Resultados
Selección y características de los estudios
La búsqueda exhaustiva en cuatro plataformas de datos arrojó un total de 93 artículos que cumplían inicialmente los criterios establecidos. En concreto, se recuperaron 24 resultados relevantes de PubMed, 32 de la búsqueda Embase, 25 de la base de datos Cochrane y 12 de LILACS. Tras una revisión exhaustiva, se determinó que existían 66 informes duplicados dentro de este grupo inicial, que posteriormente se excluyeron. La evaluación adicional de los 27 artículos restantes, basada en sus títulos y resúmenes, dio lugar a la exclusión de 16 estudios debido a su escasa relevancia o a la insuficiencia de información.
Del conjunto restante de 27 artículos, se hizo una selección final de 11 estudios para un examen más detallado. Sin embargo, tras un examen más detallado, se comprobó que 3 de estos estudios no cumplían los requisitos previos de un ensayo controlado aleatorizado (ECA). Además, se excluyeron 2 estudios debido al solapamiento de las poblaciones estudiadas, mientras que 1 estudio adicional se omitió por razones no especificadas. (Figura 1)
Tras realizar una lectura completa de 11 estudios y excluir los 6 estudios mencionados en el párrafo anterior, de los cuales sólo 5 ensayos clínicos controlados reunieron los criterios para la Comparación de la Eficacia de la Termoterapia y el tratamiento intralesional en LC.
De los 5 estudios incluidos, 2 se llevaron a cabo en Afganistán, mientras que los 3 restantes en Irán, Sir Lanka e India, y abarcaban participantes mayores de 5 años. Además, 1 estudio se centró en individuos mayores de 4 años, y otro se dirigió a una franja de edad específica que abarcaba a los mayores de 12 años. En total, se inscribió a una población acumulada de 978 pacientes, de los cuales 486 recibieron tratamiento térmico y 492 con tratamiento intralesional con estibogluconato sódico (I/L- SSG). Encontramos que el la termoterapia tiene una efectividad (77,7%) y es superior al intralesional (71,1%) con un valor p de menor 0,005. La evaluación de las distintas especies de parásitos depende de la ubicación geográfica de cada estudio. En la Tabla 1 se detallan las características de los estudios seleccionados.
Tabla 1. Características basales de los estudios incluidos
T = Termoterapia
IL- SSG= Intralesional con estibogluconato de sodio intralesional
Fuente: Elaboración propia
Análisis agrupado de los estudios seleccionados
En el meta-análisis de los 5 estudios7-11 no se encontraron diferencias entre la termoterapia y el manejo intralesional, basado en el modelo de efectos randomicos (Figura 2A), empero, se evidenciaron diferencias al ser evaluados con el modelo efectos fijos (Figura 2B). Cabe mencionar que las diferencias encontradas entre el modelo de efectos randomicos y de efectos fijos podrían deberse por la heterogeneidad entre los estudios, donde los efectos fijos asume una homogeneidad, pudiendo no reflejar adecuadamente la variabilidad entre los estudios incluidos.
Metaanálisis de los cinco estudios que evaluaron la termoterapia en comparación con el tratamiento intralesional antimoniato de meglumina en la tasa de curación completa a los 6 meses de seguimiento (A) modelo de efectos aleatorios, (B) modelo de efectos fijos. OR: Odds ratio; IC: intervalo de confianza.
Fuente: Elaboración propia
Figura 2. Termoterapia vs. Intralesional (IL-SSG): curación clínica
Análisis de sensibilidad
Se realizó un análisis adicional para verificar la robustez de los resultados con la estrategia "leave-one-out", y encontramos que en exclusión del estudio con peso (23,5%)9, la termoterapia fue aún significativamente superior al intralesional, tanto en el modelo de efecto randomico como en efecto fijo (Figura 3A y 3B).
Metaanálisis de los cuatro estudios que evaluaron la termoterapia en comparación con el tratamiento intralesional antimoniato de meglumina en la tasa de curación completa a los 6 meses de seguimiento (A) modelo de efectos aleatorios, (B) modelo de efectos fijos. OR: Odds ratio; IC: intervalo de confianza.
Fuente: Elaboración propia
Figura 3. Termoterapia vs. Intralesional (IL-SSG): curación clínica
Calidad y evaluación de la evidencia
Las evaluaciones individuales de los ECA mediante la herramienta RoB 2 se ilustran en la figura 4. En general, todos los artículos plantearon algunas dudas debido a desviaciones de las intervenciones previstas y un ECA planteó algunas dudas debido a la selección de los resultados comunicados.
Discusión
Esta revisión sistemática y metaanálisis, que abarca 5 estudios y 978 pacientes, encontramos que la termoterapia no es inferior al tratamiento con IL-SSG como primer manejo de leishmaniasis cutánea. Por lo cual, la termoterapia emerge como una opción efectiva y menor invasión en el manejo de la leishmaniasis cutánea en el Viejo Mundo.
Este enfoque ofrece varias ventajas sobre el tratamiento intralesional, incluida su eficacia demostrada en regiones endémicas, su menor invasión, y la ausencia de necesidad de agentes químicos adicionales, lo que disminuye el riesgo de efectos adversos y resistencia a los medicamentos17. Además, la termoterapia disminuye el riesgo de diseminación de la infección y puede ser más aceptada por las comunidades afectadas, mejorando la adherencia al tratamiento18. Se destaca su rápida acción, con mejoras evidentes en las lesiones cutáneas en un corto período de tiempo, y su menor requerimiento de capacitación especializada en comparación con otras modalidades terapéuticas19.
El cuestionamiento de la termoterapia radica en su efecto a largo plazo, sin embargo, hay estudios donde se realizó un seguimiento de 12 meses17 y 18 meses8 demostrando la eficacia duradera de la termoterapia, porque los parásitos no fueron encontrados en el método de PCR.
La curación clínica espontánea o la gravedad de la enfermedad varían según la especie y el género de Leishmania (L) involucrados, donde la curación espontánea varía desde 1% en caso de L. trópica hasta 70% en L. major18,20. Empero, es necesario mencionar que en el estudio llevado a cabo en Sri Lanka7, donde curiosamente, el agente etiológico es L. donovani es una especie más asociada a Leishmaniasis visceral, empero, el número de casos en ese territorio de LC se ha mantenido en aumento de manera sostenida durante la última década, hasta convertirse en una enfermedad establecida21, y que la termoterapia en ese contexto llevó a la curación clínica del 66% de los casos de LC tratados.
Estos hallazgos son importantes al momento de evaluar la eficacia de ambos tratamientos, además de otros factores clínicos, como el tipo de lesión, el cual puede afectar la absorción de ciertos medicamentos que se aplican en el área de la lesión.
Limitaciones
Este estudio debe interpretarse teniendo en cuenta sus limitaciones. Primero, los pocos estudios incluidos y la baja cantidad de pacientes analizados en esos estudios, fueron factores que impidieron llevar a cabo análisis de subgrupos o meta-regresión, según características sociodemográficas, especie y tipo de parásito. Segundo, el tamaño y número de lesiones. Tercero, los estudios realizados en diversos lugares y durante diferentes períodos de tiempo no permiten la estandarización de protocolos de investigación para los criterios de elegibilidad. Cuarto, es necesario mencionar que hay variedad de especies de leishmaniasis que puede repercutir en la efectividad de un tratamiento2. Quinto, el rango inferior de edad en el último estudio es mayor a los otros estudios.
Aunque la termoterapia podría ser una opción recomendable en la mayor parte de los casos de leishmaniasis cutánea, es esencial llevar a cabo ensayos clínicos específicos en diversas regiones y realizar comparaciones a largo plazo; realizarlo enriquecería la base de evidencia científica local, teniendo en cuenta las especies de parásitos presentes, las manifestaciones clínicas y las particularidades en el acceso a la atención médica2,22.
Conclusión
La termoterapia tiene mayor efectividad en comparación al intralesional sobre la base de la curación clínica. A pesar de las limitaciones, los hallazgos de este estudio apoyan la termoterapia, cuando esta es comparada al manejo intralesional en un contexto de las 3 especies de leishmaniasis del viejo mundo.
