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Desde el comienzo de la epidemia suscitada por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), las enfermedades neoplásicas son observadas con frecuencia en estos pacientes1. Entre las más relevantes se encuentra ciertos tipos de Linfoma No Hodgkin (LNH) y el sarcoma de Kaposi; los cuales, además, son considerados definitorias del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA)1,2.
Antes de contar con la terapia antiretroviral de gran actividad (TARGA), los pacientes infectados por VIH tenían un riesgo de hasta 200 veces de desarrollar linfoma si se comparaban con la población general. Con el advenimiento del tratamiento altamente efectivo, este riesgo disminuyó de manera significativa en los últimos años3.
En la patogénesis de los linfomas asociados al VIH, juega un papel importante el grado inmunodepresión que habitualmente se ve reflejado en la cifra de los linfocitos CD4+3. El desarrollo del linfoma en pacientes VIH positivos, tiene un impacto negativo reduciendo la sobrevida global aún con la TARGA4. Se considera al LNH como una de las principales causas de muerte relacionada al SIDA5.
El tratamiento de los linfomas asociados al VIH, es relativamente similar al tratamiento en la población VIH negativa. Sin embargo, influyen de manera negativa las etapas avanzadas de la infección, como también la inadecuada respuesta a los antirretrovirales4.
A la fecha no existe suficiente literatura acerca de los linfomas asociados al VIH en países latinoamericanos lo que contrasta con la mayor bibliografía procedente de países de Norteamérica, Europa y Asia. Así mismo en Bolivia se carece de datos acerca del comportamiento clínico de los linfomas en estos pacientes, por lo cual este estudio proporciona información que ayudará a la toma de decisiones de médicos para el manejo de este grupo de pacientes. Además, promoverá mayor investigación al respecto para aclarar las dudas suscitadas.
Presentamos una revisión de casos de linfomas asociados al VIH en un servicio de hematología de La Paz, Bolivia de enero 2010, a diciembre 2021 con el objetivo de describir el perfil clínico, diagnóstico y los resultados de tratamiento aplicado.
Tabla 1 Características generales de los casos
Abreviaturas: NA, No aplica: IPI, índice pronostico internacional; LNH, linfoma no Hodgkin; DCGB, difuso de células grandes B; LH, Linfoma de Hodgkin; SNC, Sistema nervioso central
Materiales y Métodos
Estudio retrospectivo de casos de linfoma asociado a VIH, atendidos en el Servicio de Hematología de Adultos del Hospital Materno Infantil, Caja Nacional de Salud, La Paz, Bolivia, durante el 2010 al 2021. Para este efecto se consultó el Registro Interno de Neoplasias Hematológicas y se revisaron las historias clínicas. Los criterios de inclusión fueron los siguientes: 1) mayores de 18 años; 2) diagnóstico efectuado en la institución de estudio; 3) diagnóstico establecido por estudio histopatológico e inmunohistoquímico; 4) confirmación diagnóstica de la infección por VIH. Se excluyeron: 1) pacientes sin estudio histopatológico e inmunohistoquímico que documente el linfoma; 2) pacientes con diagnóstico y/o tratamiento en otra institución.
Durante el periodo de estudio se identificaron 173 casos de linfoma, de los cuales ocho estaban asociados a infección por VIH. En cada caso se registraron los siguientes datos: manifestaciones clínicas del linfoma; sexo y edad; datos del hemograma completo; niveles de lactato deshidrogenasa (LDH); subtipo de linfoma; estadio clínico; compromiso extraganglionar; índice pronóstico internacional en caso del LNH difuso de células grandes B (DCGB); fecha de detección de la infección por VIH; tratamiento antirretroviral; recuento total de linfocitos CD4+ al diagnóstico y la carga viral. De igual forma se registraron datos acerca del tratamiento del linfoma, así como la respuesta y complicaciones relacionadas. El seguimiento para todos los casos fue hasta diciembre de 2021.
Los datos fueron registrados en el programa Microsoft Excel 2016. El análisis y presentación de los datos consistió en la elaboración de tablas detalladas según las variables establecidas.
Al ser un estudio retrospectivo, sin intervención en los pacientes, se obvió el uso de un consentimiento informado específico, se guardaron en cuenta las consideraciones éticas pertinentes a este estudio, como ser el anonimato.
Resultados
Características generales y datos clínico-laboratoriales
De los ocho casos incluidos, seis (75%) eran del sexo masculino y dos (25%) del sexo femenino. La edad se encontraba entre los 31-63 años (media de 40,75 años).
Siete casos (87,5%) correspondían a LNH y un caso a Linfoma de Hodgkin (LH). El diagnóstico de linfoma fue posterior a la detección de la infección por VIH en siete casos y todos recibían tratamiento antirretroviral. El tiempo entre el diagnóstico de la infección por VIH y el diagnóstico de linfoma se encontraba entre 1-8 años (media 4,6 años).
Entre las manifestaciones clínicas evaluadas al diagnóstico, todos los pacientes presentaron síntomas B y adenopatías. Dos pacientes (casos 3 y 7) presentaron hemorragia digestiva debido a que el linfoma comprometía el tracto gastrointestinal, en otros dos pacientes (casos 6 y 9) se evidenció hepatoesplenomegalia. Un paciente (caso 5) presentó síndrome convulsivo como manifestación predominante, debido a que existía compromiso de sistema nervioso central (SNC) ver Tabla 1.
De todos los casos de LNH, seis (75%) se presentaron en estado avanzado (III-IV) y 1 en estadio temprano (II). El caso de LH correspondía a un estadio II.
La puntuación IPI para los 5 casos evaluables de LNH DCGB era el siguiente: riesgo intermedio bajo en 3 pacientes (casos 2, 3 y 5), riesgo bajo en un paciente (caso 4) riesgo intermedio alto en un paciente (caso 1).
Entre los hallazgos de laboratorio encontrados: la media de los niveles de hemoglobina (Hb) fue de 11,5 g/dL (rango de 8,5-16-5 g/dL), seis casos presentaban Hb menor de 12 g/ dL; la media del recuento de glóbulos blancos (GB) fue de 4321,87 x mm3 (rango de 1 900-7 500 x mm3), en tres casos se evidenció leucopenia; la media de la cifra plaquetaria fue de 178,125 x mm3 (rango de 41,000-340,000 x mm3), dos casos presentaban trombocitopenia. En relación a los niveles de LDH la media fue de 609,75 U/L (rango de 120-1 776 U/L).
Se disponía de los datos de la cantidad de linfocitos CD4+ en cinco casos y de carga viral en tres pacientes, los resultados se muestran en la Tabla 2.
Solo dos pacientes (25%) contaban con estudio de medula ósea (Caso 2 y 4), en uno de los cuales se reportó infiltración por linfoma (caso 2) ver Tabla 2.
Tabla 2 Hallazgos de laboratorio en los casos
Abreviaturas: ND, no disponible; LDH, lactato deshidrogenasa
Subtipos de linfoma
De los siete casos de LNH, cinco (71,4%) eran del subtipo DCGB y los restantes correspondían al linfoma plasmablástico y al linfoma de tejido linfoide asociado a mucosas (MALT) respectivamente. El caso de LH correspondía a la variedad esclerosis nodular (Tabla 1).
Tratamiento, respuesta y complicaciones
En todos los casos de LNH se inició tratamiento quimiote- rápico. El régimen CHOP (ciclofosfamida, doxorubicina, vin- cristina y prednisona) fue efectuado en tres pacientes (casos 1, 6 y 7), de los cuales solo uno completó los ciclos programados, uno abandonó el tratamiento y un caso recibió solo 2 ciclos debido a la toxicidad hematológica y el bajo recuento de linfocitos CD4+. Un paciente (caso 4) recibió el régimen R-CHOP completando 6 ciclos programados.
Los tres pacientes restantes, fueron tratados de la siguiente manera: régimen DA-EPOCH (dosis ajustada de etopósido, prednisona, vincristina, ciclofosfamida, doxorrubicina) (caso 3); altas dosis de metotrextato (caso 5) y combinación de ciclofosfamida y corticoides (caso 2), sin embargo, en ninguno de estos pacientes se pudo completar los ciclos programados debido a complicaciones infecciosas y toxicidad hematológica (Figura 1).
El caso de LH, fue tratado con el régimen ABVD (doxorubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina) concluyendo los 6 ciclos programados.
La respuesta fue valorable en cuatro pacientes (casos 4, 6, 7 y 8), de los cuales 3 alcanzaron respuesta completa (RC) y 1 respuesta parcial (RP) (Figura 1). En los casos restantes, la respuesta no fue valorable, porque no se lograron concluir los ciclos programados, además un paciente abandonó el tratamiento (caso 1) (Figura 1).
Mortalidad
La mortalidad fue evaluable en siete casos, ocurrieron cuatro (50%) fallecimientos durante el periodo de estudio; en tres casos este evento aconteció antes de los cuatro meses desde el diagnóstico de linfoma, en todos, la causa de fallecimiento fue por complicaciones infecciosas. Un paciente que alcanzo RC (caso 6), presentó recaída a los 9 meses del diagnóstico y falleció por complicaciones infecciosas luego de un segundo ciclo de tratamiento de segunda línea. Tres pacientes se encontraban con vida al momento del estudio (Figura 1).
Discusión
El presente estudio describe por primera vez las manifestaciones clínicas encontradas y resultados del tratamiento instaurado en pacientes con linfoma asociado a VIH en Bolivia.
Siete (87,5%) de los ocho casos analizados en nuestro estudio correspondían al LNH, el subtipo DCGB fue el más frecuente. Un estudio de casos realizado en Nigeria, encontró que el LNH representó un 87,5% de los casos de linfomas asociados al VIH6. Según un estudio de Riedel et al.7, los dos subtipos de LNH encontrados con mayor frecuencia en estos pacientes: linfoma DCGB en un 41% y el Linfoma de Burkitt en un 21%. Nuestros hallazgos en este sentido son concordantes con la literatura.
A excepción de un caso, todos lo demás pacientes desarrollaron el linfoma años después de haber sido establecido el diagnóstico de infección por VIH y todos ellos se encontraban en tratamiento antirretroviral. Si bien la introducción del tratamiento antirretroviral redujo de manera significativa la incidencia del linfoma, aún queda un riesgo destacable. Uno de los factores relacionados con la persistencia de este riesgo es la mala respuesta al tratamiento antirretreviral8. Debemos hacer notar que, si bien en nuestro estudio no se contaba con la cifra de linfocitos CD4+ en todos los casos, en dos pacientes con tratamiento antirretroviral, el recuento de linfocitos CD4+ era menor a 100x mm3 y dos caso tenian carga viral mayor a 10 000 copias/ml, este hallazgo sugiere un inadecuado control de la infección viral.
El riesgo de desarrollar linfoma se asocia a un bajo recuento de linfocitos CD4+ y una elevada carga viral. En general, el riesgo para desarrollar LNH es mayor si los recuentos de CD4+ están entre 0-99 y 100-249 que si son mayores a 250 mm3 (hazard ratio 7,7 vs 3,8)9.
El cuadro clínico más frecuente en nuestro estudio se asoció a adenopatías y los síntomas B; los sitios extraganglionares más frecuentemente comprometidos fueron el tracto gastrointestinal y el SNC. Según un estudio realizado por Sampath et al.10, los ganglios linfáticos son el sitio de presentación más frecuente en un 56% de los casos y un 78% presentan síntomas B, los sitios extraganglionares más frecuentes en este estudio fueron el tracto gastrointestinal y el hígado. La médula ósea puede estar comprometida en un 37% de los casos10, en nuestro estudio solo 2 pacientes contaban con estudio de medula ósea en uno de los cuales se evidenció la infiltración por linfoma. Destacamos, sin embargo, que el resto de los pacientes presentaron anemia y/o leucopenia que podría sugerir un probable compromiso en la medula ósea.
La literatura indica que un gran porcentaje de los linfomas asociados al VIH se presentan es estadios avanzados (III- IV)11, un estudio reporta que este porcentaje puede ser de hasta un 69%10. Nosotros encontramos que seis (75%) de los ocho casos se presentaron en estadios avanzados.
El estándar de tratamiento de los linfomas asociados al VIH es la quimioterapia, de modo muy similar a lo que ocurre en pacientes VIH negativos, aunque se considera que la sobrevida es menor12. En el caso del linfoma DCGB por ejemplo, se sugiere el protocolo CHOP mas rituximab, alcanzando una sobrevida global a los 2 años del 63%13. Se recomienda extremar cuidados con recuentos de linfocitos CD4+ menores a 50 x mm3,5. En los casos presentados sólo cuatro pacientes lograron completar los ciclos programados de tratamiento, en los casos restantes esto no fue posible debido a la toxicidad hematología y/o complicaciones infecciosas, además debemos considerar que algunos de estos pacientes tenían recuentos bajos de GB y de linfocitos CD4+ al diagnóstico menores a 100 x mm3, factores que pudieron haber contribuidos a las complicaciones.
En nuestro estudio tres pacientes fallecieron antes de los 4 meses, todos debido a complicaciones infecciosas, dos de estos pacientes tenían recuentos de CD4+ menores a 100 x mm3. La mortalidad en este grupo de pacientes se asocia a algunos factores como edad; aparición de linfoma durante tratamiento antirretroviral; recuento de linfocitos CD4+ y carga viral13. La influencia del recuento de linfocitos CD4+ bajo sobre la mortalidad es destacable, se menciona que un 80% de los pacientes fallecidos por linfoma presentaron recuentos basales de linfocitos CD4+ ≤200 x mm36.
Algunos estudios realizados en Latinoamérica, también destacan una menor sobrevida en pacientes con linfoma asociado al VIH. Un estudio realizado en Chile, concluye que el pronóstico de esta entidad, sigue siendo desfavorable a pesar de la TARGA, con una sobrevida global a los 3 años de solo un 27%14. En México, también se realizó un estudio acerca del LNH asociado al VIH, donde se reporta una sobrevida media de ocho meses y una sobrevida global a los 2 años del 32%15.
En Perú, la sobrevida de los pacientes que estuvieron expuestos al TARGA es menor (21,09 meses) en comparación con los no expuestos16. Estos resultados de sobrevida reportados en Latinoamérica son inferiores a los reportados en países desarrollados, donde por ejemplo se reportan sobrevidas globales a los 5 años de hasta un 41,1% para el linfoma DCGB y un 68% para el linfoma folicular11.
En conclusión, en los casos presentados de linfoma asociado a VIH, la mayoría de los casos corresponden a LNH siendo el linfoma DCGB el subtipo histológico más frecuente. Gran parte de los casos fueron diagnosticados posterior al diagnóstico viral y en general correspondían a estadio clínicos avanzados.
La mortalidad temprana es un hallazgo destacable en nuestro estudio, principalmente debido a complicaciones infecciosas que reflejan el grado inmunodepresión.
