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El tracto respiratorio, por su ubicación anatómica y conexión con el medio ambiente, está expuesto a la agresión de diferentes patógenos1. Sus células epiteliales, blanco habitual de la acción de los patógenos son a su vez las responsables de activar una respuesta inmunológica de tipo inflamatoria local2 que determinará el curso de la respuesta inmunológica sistémica posterior para el control definitivo de la infección o, en su defecto, ocasionará un daño severo del parénquima pulmonar3.
La infección por el virus SARS-CoV-2 (agente causal de la COVID-19) desencadena una perturbación de la respuesta inmunológica, con predominio de una respuesta pro inflamatoria agresiva de rápida instauración acompañada de un pobre control de la respuesta antiinflamatoria denominada tormenta de citoquinas4, por lo que, el objetivo del presente artículo de revisión es comprender mejor los mecanismos inmunológicos activados frente a la infección por SARS-CoV-2 y el descontrol de la respuesta inmunológica durante la COVID-19.
1. La inmunidad innata frente a SARS-CoV-2
La inmunidad innata comprende la activación de mecanismos moleculares de inflamación, iniciados por la interacción de los receptores TLR-3, TRL-7, TLR-8, RIG-I y MDA-5 presentes en las células presentadoras de antígenos (APC) y la unión de estos a las moléculas PAMPs, del virus SARS-CoV-2 y las DAMP del huésped5, y mediante una cascada de señalización intracelular se alcanzará la posterior transcripción genética del factor nuclear kappa Beta (NF-kB)5, responsable molecular del inicio del proceso inflamatorio, que, a su vez, induce la activación de citocinas proinflamatorias, quimiocinas y otros que activarán la respuesta inmunológica adaptativa como se resume en la Figura 1 6. Así mismo, las citocinas proinflamatorias, interactúan molecularmente con el endotelio del parénquima pulmonar, promoviendo el reclutamiento de neutrófilos y macrófagos con la finalidad de fagocitar al SARS-CoV-27. No obstante, la acumulación de estas células ocasionará, de igual manera, un aumento de la permeabilidad del endotelio permitiendo así la salida de proteínas del plasma sanguíneo8.
Figura 1 Representación gráfica del desarrollo de la respuesta inmune innata y adaptativa frente al virus SARS-CoV-2. Las NK y linfocitos T activados promueven la activación de macrófagos por la producción de GM-CSF, TNF e IFNγ. Los fosfolípidos oxidados (OxPL) se acumulan en los pulmones infectados y activan a los macrófagos mediante TLR4-TRAF6-NF-κB. Los macrófagos activados liberan quimioatrayentes de monocitos, que conlleva al reclutamiento sostenido de monocitos sanguíneos a los pulmones. (Merad 2020, versión traducida con autorización del autor)6
2. Inmunidad mediada por células T frente a SARS-CoV-2
Este tipo de respuesta es activada indirectamente por acción de los interferones Tipo I (α y β) sobre los receptores para interferón-α (IFNAR) de las APC5. El virus, como parte de sus estrategias de evasión, puede inhibir la interacción de los interferones α/β con los receptores IFNAR9. En cambio, la activación directa de este tipo de respuesta ocurre por la interacción de las APC migrantes con células residentes en los nódulos linfáticos del tipo T CD8α+ y la acción estimuladora de las interleucinas IL-12 e IL-2, que posibilitan la proliferación y diferenciación de estas células alrededor de 2 a 4 días post infección10, alcanzándose el control de la infección y la eliminación del SARS-CoV-2. No obstante, los mecanismos de evasión del virus9, logran superar esta barrera con lo cual se hace evidente el agravamiento de la COVID-19, que en muchos casos llegan hasta la muerte.
La inhibición de la activación de las células T CD8α+, por acción directa del virus SARS-CoV-2, no está claramente establecida aunque unas pocas evidencias apuntan a una extenuación funcional11 y su reducción en número por apoptosis vía activación de la proteína p5312 mecanismo también implicado en la deleción de las células T CD4+11 evidenciado como una linfopenia periférica durante el agravamiento de la COVID-19 y desde la perspectiva inmunológica, refleja el descontrol de la respuesta inmune mediada por células con el consiguiente riesgo de desarrollar una respuesta inflamatoria exacerbada o en su caso autoinmunidad13.
3. Inmunidad mediada por anticuerpos frente a SARS-CoV-2
Este tipo de respuesta contra el virus SARS-CoV-2 comprende la producción de inmunoglobulinas IgA, IgM e IgG. La IgA anti SARS-CoV-2 cumpliría un rol neutralizante del virus, antes de que el mismo alcance las células epiteliales pulmonares14 y estarían activas a partir del segundo día del inicio de los síntomas de COVID-1915, por lo que, se esperaría un control temprano de la infección, sin embargo, prevalece la acción de evasión de los virus9 posibilitando la progresión de la enfermedad. Así mismo, se ha documentado también un rol negativo de la IgA en pacientes con COVID-19 grave, ya que esta inmunoglobulina demostró incapacidad de inducir la producción de IL-6, IL-8, proteína quimio atrayente de monocitos tipo 1 y G-CSF16, sugiriendo que podría tener efectos sinérgicos junto a IgG en la citotoxicidad dependiente de anticuerpos (ADCC)17 agravando el estado del paciente. Respecto a la IgM, ésta comienza a producirse entre el 3er y 9no día y activan al complemento mediante la vía clásica para la opsonización de las células infectadas por el virus18. La IgG se produce más tardíamente (Figura 2)19. Una activación tardía de la respuesta por anticuerpos se asocia con un pronóstico desfavorable, esto debido a una pobre producción de anticuerpos efectivos como resultado del agotamiento de células T CD4+ retrasando el descenso de carga viral20.
Figura 2 Representación esquemática de la respuesta humoral de la infección por SARS-CoV-2. La seroconversión se produce aproximadamente a los 10 días después del inicio de síntomas. No está claro el momento exacto de la aparición de IgM (línea verde) e IgG (línea roja); la IgG aumenta a partir del día 10 y alcanza un pico máximo dependiendo de la gravedad de la enfermedad y carga viral. (Kellam 2020, versión traducida con autorización del autor)19
4. Descontrol de la respuesta inmune sistémica por la infección de SARS-CoV-2
La interacción del virus SARS-CoV-2 con los receptores ACE2 en los alveolos pulmonares ocasiona, entre las primeras 48 a 72 horas siguientes, la transcripción genética del NF-kB5, iniciador de la primera respuesta inflamatoria local2, la cual, junto a la carga viral2, determinarán la magnitud subsecuente de la respuesta inmunológica sistémica5,6,11 y la severidad de la COVID-1921.
La respuesta inflamatoria local2 a nivel del tejido alveolar es iniciada por la acumulación de angiotensina II quien activa a los quimioatrayentes TNF-α, IL-6 y sIL-6Ra, a través de ADAM 1722,23, con inhibición de los interferones tipo I y III promoviendo un círculo vicioso que favorece la respuesta inflamatoria con una liberación constante de IL-6 y TNF-α por parte de las células alveolares24. Los altos niveles de IL-6 y TNF-α, a su vez, provocan una disfunción endotelial, condicionando al endotelio a un estado pro coagulante y pro oxidante, lo que amplifica los efectos de la infección25 y conduce a una respuesta inflamatoria desbordada, cuyo efecto multiplicador marcado con elevadas concentraciones de IL -6, IL-8, TNF-α y factor estimulante de colonias, favorecen una mayor replicación viral y posibilitan el descontrol de la respuesta inmune adaptativa22, así como, también promueven el reclutamiento masivo de monocitos hacia el endotelio alveolar ocasionando la hiperactivación de los macrófagos locales, responsables directos del daño tisular grave26. Como consecuencia del círculo de retroalimentación con hiper producción de citocinas y de especies reactivas de oxígeno se desarrolla una tormenta de citocinas (Figura 3)27 que puede desencadenar shock y daño tisular en diferentes órganos (Figura 4)28; aunque podría inducirse autoinmunidad, como se ha reportado en algunos pacientes recuperados de COVID-19, al igual que en infecciones por SARS y MERS29.
Figura 3 Representación gráfica de la tormenta de citocinas y el daño sistémico con afectación de múltiples órganos. Un desequilibrio de la respuesta inflamatoria, lleva a una retroalimentación descontrolada de las células del sistema inmune con una elevada producción de citocinas proinflamatorias, que comienza en el sitio local y se extiende por todo el organismo. (Costela-Ruiz 2020, versión traducida con autorización del autor)27
Respecto a la aparición de enfermedades autoinmunes como resultado del descontrol inmunológico durante la COVID-19, se ha documentado la formación de autoanticuerpos contra diferentes moléculas del sistema inmunológico en una etapa temprana de la infección por SARS-CoV-230, así como, la formación de autoanticuerpos órgano específicos en algunos pacientes que superaron la COVID-19 ocasionado complicaciones como la esclerosis múltiple o el síndrome de Guillen-Barré31, púrpura trombocitopénica inmunitaria y enfermedad de Kawasaki32.
Figura 4 Representación gráfica de la historia natural de la infección por SARS-CoV-2, desde la incubación a una forma grave de la enfermedad. Fase de Incubación; Considerado entre 0 y 14 días. Fase I, caracterizada por una alta viremia, dada la intensa replicación viral lo que produce un efecto citopático directo. Fase II, con descontrol de la respuesta inmune innata, disfunción endotelial con estado pro coagulante que ocluyen vasos del lecho vascular pulmonar. Fase III, Caracterizado por una respuesta inmune descontrolada que condiciona el desarrollo de la tormenta de citoquinas. Fase IV, la alteración de la transferencia alveolar de oxígeno y el deterioro de la capacidad de difusión producen un distrés respiratorio que puede comprometer la vida. (Melenotte 2020, versión traducida con autorización del autor)28
5. Conclusiones
El sistema inmune tiene un rol importante en el control de la infección por SARS-CoV-2; paradójicamente este mismo sistema inmunológico tiene un rol determinante en el desarrollo de la COVID-19 y su evolución.
La inmunidad innata es la responsable de iniciar una temprana respuesta inflamatoria modulada por sus mecanismos moleculares y celulares, y es con esta que se debería alcanzar la neutralización del virus, así como la activación de la respuesta de tipo adaptativa para el control definitivo de la infección. Sin embargo, el virus SARS-CoV-2 logra evadir los mecanismos inmunológicos de control promoviendo el descontrol inmunológico innato, que a su vez, incide en el descontrol de la respuesta adaptativa transformándose posteriormente en un descontrol sistémico que promueve el desarrollo de una COVID-19 severa y el desencadenamiento de una tormenta de citocinas que conduce a fallo multisistémico y muerte.
Otra consecuencia, no suficientemente documentada, es el desarrollo posterior a la infección de enfermedades autoinmunes tales como esclerosis múltiple, síndrome de Guillen-Barré, púrpura trombocitopénica inmunitaria o enfermedad de Kawasaki y la aparición de enfermedades auto inflamatorias en niños, como el síndrome inflamatorio multisistémico pediátrico o el síndrome inflamatorio multisistémico infantil.
Por consiguiente, conocer los mecanismos de respuesta del sistema inmune implicados en el desarrollo de la COVID-19 permite comprender las interacciones que provocan su descontrol y que pueden ser modulados médicamente de forma oportuna y minimizar así el impacto negativo de la COVID-19.
