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Introducción
Las infecciones fúngicas invasoras son frecuentes en pacientes inmunosuprimidos y en aquellos ingresados en áreas de cuidados críticos, estas infecciones causan una elevada morbimortalidad y generan un consumo elevado de recursos para su prevención, diagnóstico y tratamiento. Los hongos son un grupo heterogéneo de microorganismos eucariotas que interaccionan con el ser humano, como resultado de esto, puede producirse un amplio espectro de situaciones que van desde la erradicación del hongo hasta el fallecimiento de la persona. Solo una mínima proporción de hongos tienen la capacidad de generar infecciones fúngicas invasoras en el ser humano, en esta revisión se abordará la infección fúngica invasora causada por el género Cándida sp (1).
Epidemiología
La incidencia de colonización/infección en pacientes ingresados en unidades de cuidados críticos (UCC) ha aumentado, en Estados Unidos la sepsis relacionada a infección fúngica invasora (IFI) incrementó en un 207%, así para el año 1979 se reportó alrededor de 5000 casos y para el 2000, esta cifra alcanzó los 16000 episodios (2). En Europa también se ha observado un incremento en la tasa anual de candidemia, así en España se ha constatado un incremento en los casos de candidemia en las unidades de cuidados intensivos (3). En un estudio multicéntrico en el que participaron 1265 unidades de terapia intensiva de 76 diferentes países, se encontró una prevalencia de fungemia por cándida de 6.9 por 1000 pacientes asociándose a una alta mortalidad en estos pacientes (4). En otro estudio realizado por Michael Pfaller (5), se reportó que entre los episodios de fungemia por cándida, se encontró que la especie más frecuente presente en dichos episodios es Cándida albicans presente en un 50%, seguida de Nakaseomyces glabrata (antes llamada C glabrata), C. parapsilosis, C. tropicalis, Pichia kudriavzevii (antes llamada C. krusei) y C dubliniensis. Ya desde hace unos años se reporta la emergencia de otra especie de Cándida, de preocupación debido a su perfil alto de resistencia a los antifúngicos tradicionales (reducida susceptibilidad a azoles, polyenos y equinocandinas), reportándose múltiples brotes de Cándida auris en diferentes unidades de cuidados críticos en diferentes países, incluido el continente americano (6).
Microbiología
El género Cándida se distribuye de forma universal, existen más de 150 especies, de las cuales pocas son patógenas para el ser humano. Las más frecuentes son: Candida albicans, Nakaseomyces glabrata, Pichia kudriavzevii, Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Candida lusitaniae, Candida guillermondii y C dubliniensis. La mayoría crecen en forma de levaduras, pero algunas especies pueden formar pseudohifas, producen diferentes factores de virulencia, tales como Adhesinas y Proteinasas Aspárticas secretadas, dichos factores permiten al microorganismo adherirse tanto a tejidos humanos como a dispositivos protésicos además de ocasionar injuria tisular favoreciendo así, la invasión en el sitio de infección respectivamente.
Las especies de Cándida colonizan las mucosas gastrointestinales, genitourinarias, respiratorias y piel. La transición entre colonización, invasión y diseminación depende de la respuesta inmunológica montada por el huésped, así la infección por cándida puede ser: Infección mucocutánea o infección invasora (1).
Patogenia
El proceso de invasión y enfermedad generado por cándida se inicia con la colonización de las mucosas y piel, sin embargo, hacen falta muchos factores para que a partir de este fenómeno se inicie la invasión por parte de la levadura, estos factores son:
1. Uso de antibióticos: El uso de antibióticos favorece la colonización fúngica al disminuir parte de la microbiota, desviando así la competencia metabólica a favor de los hongos y facilitando su proliferación, lo que incrementa la superficie de ocupación por dicho microrganismo, con la consecuente adherencia a los enterocitos a través de adhesinas presentes en el hongo con posterior activación de fosfolipasas y proteínas aspárticas secretadas que contribuyen a la invasión tisular y diseminación local y hematógena.
2. Disrupción de barreras naturales: Las barreras cutáneas y mucosas constituyen elementos fundamentales de nuestra inmunidad natural, por lo que la disrupción o discontinuidad de las mismas, ya sea a través de la colocación de un catéter venoso central (que comunica el medio externo con el endovascular) o la presencia de múltiples perforaciones, o pérdidas peri anastomosis de viscera hueca (que comunican el lumen intestinal con la cavidad abdominal) facilitan la fungemia y la invasión tisular por parte de este hongo. A esto debe sumarse el uso de soluciones lipídicas como parte de la nutrición parenteral, que son asientos de proliferación fúngica las cuales pasan de forma directa al torrente sanguíneo a través de los catéteres venosos centrales.
3. Uso de corticoides: El uso de corticoides compromete la inmunidad celular fundamentalmente, lo que favorece la infección fúngica invasora, comprometiendo además la maduración de los macrófagos, neutrófilos y monocitos.
Otros factores asociados a la invasión fúngica invasora son: El estar en terapia de remplazo renal, hepatopatía crónica y la pancreatitis aguda necrotizante.
Diagnóstico
La candidiasis invasiva requiere una conducta terapéutica precoz ya que un retraso en el inicio del tratamiento incrementa el riesgo de mortalidad, los hemocultivos sigue siendo la piedra angular para el diagnóstico, tienen una sensibilidad del 80% para candidemia y del 21% para la candidiasis profunda. Por supuesto, existen métodos no microbiológicos que contribuyen al diagnóstico de esta patología, estos son (7):
Detección de antígenos:
1. Beta -D-glucano: Tiene una sensibilidad y especificidad del 75 a 80% respectivamente, los resultados pueden estar listos en 2 a 4 horas, sin embargo, los resultados falsos positivos suelen ser altos en los pacientes internados en UTI, y pueden verse afectados por la presencia de otros hongos, por otro lado, su especificidad suele incrementarse con estudios seriados, es importante recalcar que contamos con estos estudios en nuestro medio.
2. Manano antimanano: Tiene una sensibilidad y especificidad del 83 a 86% respectivamente, los resultados pueden estar listos dentro las 2 a 4 horas, sin embargo, no suelen estar disponibles en muchos países, incluyendo el nuestro.
Métodos de amplificación de ácidos nucleicos:
1. Tienen una sensibilidad y especificidad del 95 a 90 % respectivamente, en condiciones estándares suelen estar disponibles en 4 a 5 horas, sin embargo, en nuestro medio, su procesamiento suele llevar más de 24 horas, por otro lado, al carecer de una estandarización en su procesamiento y en razón de los diversos tests comercializados en el medio, la sensibilidad y especificidad suele ser muy variada.
2. Cave recalcar que en el medio existen paneles moleculares que nos permiten tipificar las diversas especies de Cándida, lo que ofrece una amplia ventaja al estar disponible el resultado en un plazo de 24 a 48 hrs, permitiéndonos ajustar la terapéutica empírica apropiada aun antes de estar disponible los medios microbiológicos, que en nuestro medio suelen tener mucha limitación al momento de tipificar las diferentes especies.
Es importante mencionar la creciente importancia de los métodos de detección de ácidos nucleicos por técnicas de micro resonancia magnética (T2 cándida panel) cuya sensibilidad y especificidad superan el 90% con resultados más rápidos comparados a las técnicas convencionales, sin embargo, aún no tenemos disponibilidad de los mismos en el medio.
Índices de Predicción clínica:
1. En esta revisión mencionare a uno de índices más estudiados en pacientes en estado crítico, que por su practicidad y facilidad de aplicación lo convierten en una herramienta útil en las unidades de cuidados intensivos.
2. Candida score: Este índice compone 4 variables, y permite discriminar entre colonización e infección fúngica, cada variable cuenta con un puntaje asignado, estas variables son; 1. Colonización multifocal (rescate de Candida sp en 2 o más sitios anatómicos vinculados a colonización mucosa o cutánea, Ej: Orina, heces, orolaringefaringe, etc) = 1 punto. 2. Cirugía abdominal que implique anastomosis o perforación de víscera hueca = 1 punto. 3. Nutrición parenteral, fundamentalmente aquellas en las que se usen emulsiones lipídicas = 1 punto. 4. Sepsis grave = 2 puntos.
3. El escore debe aplicarse en pacientes con 7 o más días de internación en UTI, sugiriendo Infección fúngica con 3 o más puntos (8).
Tratamiento: La candidemia conlleva un alto riesgo de mortalidad, una demora en la pronta administración del tratamiento podría incrementar hasta 2 veces la mortalidad, se ha demostrado que hay un incremento en la supervivencia cuando se administra el tratamiento apropiado dentro de las 12 a 24 horas (7).
Ante estos datos, podemos generar las siguientes interrogantes:
1. ¿Cuál es el rol del tratamiento empírico ante la sospecha de candidiasis invasiva?
Frente a esta interrogante, solo la guía de manejo de candidiasis publicada por la sociedad americana de infectología (IDSA) nos da una recomendación concreta, acorde a esta el tratamiento empírico “debería ser considerado” sólo en pacientes críticos con factores de riesgo para candidiasis invasiva sin ninguna otra causa conocida de fiebre y debería estar basada en la evaluación de factores clínicos de riesgo, biomarcadores y/o cultivos de sitios no estériles, cave recalcar que esta es una fuerte recomendación basada en datos provenientes de una moderada calidad de información. El tratamiento antifúngico empírico debe ser iniciado tan pronto como sea posible en pacientes que tengan factores de riesgo y tengan signos clínicos de shock séptico. Y se recalca q realizar tratamiento empírico basado solo en colonizaciones por Cándida NO es adecuado.(9)
En un reciente ensayo multicéntrico, aleatorizado y controlado con placebo (EMPIRICUS) (10), Timsit et al. comparó el resultado de un ciclo de tratamiento empírico de 14 días con la equinocandina; micafungina y placebo en 260 pacientes adultos críticamente enfermos colonizados con Cándida spp. Los investigadores reclutaron sujetos de 19 UCI en Francia durante un período de 3 años. Este estudio no han podido demostrar un beneficio de supervivencia en estos pacientes, los resultados de este estudio confirman por un lado, la falta de beneficios del tratamiento antimicótico empírico en pacientes en estado crítico, incluso cuando se usa una equinocandina, y por otro lugar, cuestiona el beneficio del muestreo repetido para demostrar la colonización por Cándida (11).
Por lo tanto, en un paciente en cuidados críticos sin ninguna otra causa que explique la fiebre, podemos considerar iniciar tratamiento empírico, siempre y cuando presente colonización por cándida y además tenga factores de riesgo para infección fúngica invasora o presente biomarcadores positivos.
2. Que antifúngicos usar?
Acorde a las guías de la IDSA (9), se recomienda iniciar el tratamiento con una equinocandina, debido a su mayor actividad fungicida, y mejor perfil de resistencia a las diversas especies de cándida, de las diversas equinocandinas, solo contamos en el medio con las siguientes:
1. Caspofungina: 70 mg dosis carga, luego 50 mg IV/día.
2. Anidulafungina: 200 mg dosis carga, luego 100 mg IV/día.
Como segunda opción están los fármacos azólicos, el más frecuentemente usado en nuestro medio es el Fluconazol, iniciando siempre con una dosis de carga de 800 mg para luego continuar con 200 mg IV c/12h, se debe tomar en cuenta que los azólicos son fármacos muy difíciles de manejar en el paciente crítico debido a sus características farmacodinámicas debiéndose ajustarse cuidadosamente en pacientes con terapia de remplazo renal continua y aquellos con ECMO.
Es importante recalcar que acorde a esta guía, en contexto de un tratamiento empírico, si el paciente muestra mejoría dentro de los primeros 4 a 5 días de iniciado el tratamiento empírico, este debe mantenerse hasta completar 14 días, de lo contrario, este debe suspenderse.
3. ¿Cuál es el tratamiento de la candidiasis invasiva?
Siguiendo los lineamientos de las guías IDSA, se recomienda iniciar el tratamiento con equinocandinas y como segunda línea o en caso de no disponer de las mismas, usar fluconazol a las dosis arriba señaladas.
En caso de inicio de tratamiento con una Equinocandina, se recomienda rotar a Fluconazol una vez tipificada la especie de Candida y demostrarse la sensibilidad a azoles.
Es importante conocer que las equinocandinas no tienen buena disponibilidad en ciertos órganos, así, en caso de infecciones en SNC, globo ocular o vía urinaria se prefiere el uso de azólicos o poliénicos (Anfotericina).
Todo paciente con candidemia debe realizarse un examen de fondo de ojo durante la primera semana después del diagnóstico, debido al alto riesgo de endoftalmitis, lo que además modifica el tiempo de tratamiento.
Debe realizarse Hemocultivos de control cada 24 a 48 h para determinar el momento en que se realizó el control de la fungemia (clearance), ya que esto nos permite, por un lado, determinar los días de tratamiento (en caso de un clearance de la fungemia dentro las 48 hrs se completara 14 días de tratamiento a partir de la determinación del clearance) y por otro lado, de no obtener el clearance de la fungemia dentro de las 48hrs deberá investigarse presencia de foco endovascular o metastásico (endocarditis o absceso) y por tanto realizar el tratamiento acorde a dicha patología.
Los catéteres venosos centrales o cualquier otro dispositivo (marcapaso o prótesis) deben ser removidos de ser los focos de origen de la candidemia, esto, debido a que Candida genera biofilms e dispositivos inertes, dificultando así la erradicación de la infección en dichos dispositivos (9).
4. ¿Cuál es el tratamiento de la candidiasis profunda?
El tratamiento debe incluir un apropiado drenaje y debridamiento para un control óptimo del foco infeccioso, la duración del tratamiento está determinado por el control del foco infeccioso, los antifúngicos de elección deberán usarse juiciosamente, tomando en cuenta el rescate de la especie, así como su sensibilidad, sin olvidar su farmacodinamia, evitando así usar equinocandinas en infecciones urinarias, infecciones del SNC y oftálmicas.
Es importante recalcar que existen situaciones especiales, podemos mencionar 2 de las más frecuentes vistas en los pacientes internados en UTI (9):
1. Aislamiento de Candida sp en Orina: El 25% de los pacientes internados en UTI desarrollan candiduria, la sola retirada del catéter controla la misma en un 40% de los casos, no se recomienda el tratamiento antifúngico, salvo que se trate de un paciente neutropénico (oncohematológico) o se planee realizar una Intervención urológica invasiva (Ej: cistoscopia + biopsia).
2. Aislamiento de Candida sp en muestra respiratoria: La positivización de cultivos de muestras respiratorias altas o bajas para Candida NO debe hacernos establecer el diagnóstico de Neumonía, estas solo representan colonización de vías respiratorias, la incidencia de neumonía por cándida es cerca del 0,4% y para su diagnóstico se requiere un cultivo positivo en biopsia de tejido mediante fibrobroncoscopía en ausencia de otro patógeno.
5. ¿Cuál es perfil de sensibilidad de Cándida?
Las infecciones por Cándida resistentes a uno o varios tipos de antifúngicos se diagnostican cada vez más, y se sabe que la terapia antifúngica previa es el principal impulsor de la selección de resistencia. El uso generalizado de antifúngicos genera una presión selectiva para seleccionar especies con resistencia intrínseca o adquirida a diversos antifúngicos, así, las especies de N. glabrata y P kudriavzevii son resistentes naturales a fármacos azólicos, por lo que su rescate nos debe obligar a usar otros antifúngicos según el sitio de la infección. La resistencia adquirida a equinocandinas ha sido reportada, especialmente en las especies N glabrata y C tropicales, es conocida también la disminuida susceptibilidad que tiene C parapsislosis a las equinocandinas, sin embargo, el impacto clínico de este fenómeno aún no se conoce. Por otro extremo esta C auris que fue inicialmente detectada en Japón el 2009 mostrando un perfil de multiresistencia extremo siendo resistente a diversos azólicos, equinocandinas e incluso anfotericina, de momento no se han reportado aún brotes en nuestro medio (12).
Conclusión:
La infección fúngica invasora por cándida spp sigue siendo la principal causa de infección fúngica en las unidades de cuidados intensivos, el diagnóstico apropiado y el tratamiento oportuno y juicioso es aún la única herramienta para disminuir la mortalidad por dicho patógeno. El surgimiento de nuevos fármacos tales como Rezafungin (equinocandina de larga hemivida), Ibrexafungerp (inhibidor de glucano sintetasa) y Fosmanogepix (Inhibidor de guanosina fosfato) abren una nueva ventana terapéutica para sortear diversas barrearas entre las cuales se encuentra la multiresistencia (C. auris), aún debemos esperar más estudios para poder incorporar estas nuevas drogas a nuestro arsenal terapéutico contra esta levadura.
