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La creación y el jubileo de un nuevo instrumento óptico”,1 permitió a Gabriel Falopio, crear el término ‘’tejido’’ a mediados del siglo XVI2 pero Marie-François Xavier Bichat abordo el estudio del “tejido” desde su perspectiva puramente sensorial y fue capaz de identificar, describir y clasificar 21 tipos diferentes de tejidos, sin ayuda del microscopio; prácticamente es el creador de la histología por sus hallazgos en las autopsias.3 La palabra “histología” se emplea como sinónimo de “anatomía microscópica”, porque incluye la estructura microscópica de las organelas citoplasmáticas en las células, en los tejidos, en los órganos y en los sistemas.4
El tejido adiposo (TA) es un tejido conectivo especializado atípico que contiene muy poca matriz extracelular. Sin embargo, durante el desarrollo embrionario se originan en células mesenquimatosas derivadas del mesodermo, las mismas células que dan lugar a los otros tejidos conectivos5.
En la primera mitad del siglo XX despertó el interés por el tejido adiposo, cuando se relacionó el incremento en el riesgo de muerte con la obesidad en aquellas personas que tenían una masa corporal aumentada.6
El tejido Adiposo es un tejido con funciones neuro- inmuno-endocrinas, que tiene mayor plasticidad, ya que se regenera después de una cirugía y aumenta o disminuye su tamaño dependiendo de la edad, la actividad física, la ingesta de alimentos, la función endocrina, la predisposición genética y la programación neonatal. A lo señalado, se agrega su capacidad de transdiferenciación (paso de un tipo de adipocito a otro)7 que puede ser reversible8 y en ciertas condiciones, como en la inflamación crónica, el adipocito adopta su fenotipo flexible que le permite almacenar o eliminar energía acorde con las modificaciones ambientales o fisiológicas con funciones muy similares a las del macrófago.9
Hay 3 tipos principales de tejido adiposo: blanco, beige y marrón. El tejido adiposo blanco, es el más predominante de los tipos de tejido, es responsable de controlar el almacenamiento y liberación de ácidos grasos para suplir las necesidades bioenergéticas de otros metabolitos.
La función principal del tejido adiposo beige y marrón (termogénico) es mantener la temperatura corporal central a través de la producción de calor Los 2 tipos termogénicos de tejido adiposo tienen los mismos organitos citoplásmicos para liberar calor tras la oxidación de los ácidos grasos bajo estimulación ß-adrenérgica.
El tejido adiposo de la médula ósea, distinto del tejido adiposo blanco o marrón, se considera no solo como un regulador del metabolismo óseo a través de mecanismos paracrinos, sino también como un tejido adiposo funcionalmente particular que contribuye al metabolismo corporal.10
Antes de considerar el uso del tejido adiposo como fuente celular, es imperativo entender su anatomo - histo - fisiología en el cuerpo humano. Esta breve descripción del tejido adiposo, incluirán los:
- Efectos termorreguladores,
- Almacenamiento de energía, el metabolismo
- Funciones inmunitarias. Efectos endocrinos, autocrinos y paracrinos,
- Fuente celular perivascular y
- Fuente celular de células madre derivadas de tejido adiposo humano.
Efectos termorreguladores
La grasa parda actúa para mantener la temperatura central del cuerpo en respuesta a los estímulos fríos al desacoplar la producción de trifosfato de adenosina (ATP) y el gradiente electroquímico a través de la membrana mitocondrial interna, lo que resulta en la disipación de calor.11 Esta función es crucial para mantener una temperatura corporal central adecuada, particularmente en la exposición al frío sin escalofríos12 y tiene una función sustancial en la termorregulación general en humanos, tanto en pacientes delgados como obesos.
La producción de calor del tejido adiposo pardo se activa siempre que el organismo necesita calor adicional, por ejemplo, después del nacimiento, durante la entrada en un estado febril (y durante el despertar de la hibernación), y la tasa de termogénesis se controla centralmente a través de una vía iniciada en el hipotálamo13
Almacenamiento de energía y metabolismo
El Tejido Adiposo (TA) es el principal tejido de almacén de energía, de protección mecánica y aislamiento para algunos órganos vitales.14
Hasta la década de los años ochenta, fue un tejido poco estudiado porque se pensaba que era un almacén inerte de energía. La alta prevalencia de la obesidad ha centrado la atención en la función de los adipocitos y, se ha sugerido que la disfunción del tejido adiposo es el mecanismo central para el desarrollo de la obesidad y de las enfermedades metabólicas asociadas.15
En los últimos decenios, la información acumulada ha permitido definir al tejido adiposo como una glándula de secreción interna que sirve como guardián de la reserva energética del cuerpo y participa en el equilibrio metabólico.
El adipocito que es la célula del tejido adiposo es una fuente abundante de moléculas que pasan a la circulación y se diseminan por todo el organismo humano actuando como mensajeros, y que de esta manera modulan y regulan diversas reacciones en el cerebro, hígado, músculo, sistema inmunitario y gónadas. Además, los adipocitos participan indirectamente en el proceso de la coagulación sanguínea y contribuyen a modular la vasoconstricción.
El tejido adiposo contiene enzimas que permiten procesar compuestos esteroides para fabricar hormonas como estrógenos y andrógenos. También tiene la capacidad de transformar andrógenos en estrógenos.
Entre los descubrimientos más significativos en las dos últimas décadas de investigación sobre los adipocitos podemos destacar que además de liberar hormonas endocrinas, el tejido adiposo segrega una variedad de moléculas de naturaleza diversa, incluyendo: exosomas probablemente implicados en la secreción de lípidos cuando sobrepasan los niveles de almacenamiento del adipocito; el miRNA, que regulan la adipogénesis; lípidos y citocinas proinflamatorias, como las interleucinas IL-1 e IL-6 que actúan de forma paracrina y endocrina para modular las respuestas inmunes locales y sistémicas16
Debido a la heterogeneidad celular que presenta este tejido y a la amplia distribución del mismo en nuestro organismo se descubrió que la función desempeñada variaba según la localización y el tipo de célula presente. Las células más abundantes son los adipocitos, células grandes especializadas en la acumulación de lípidos. Estos adipocitos se diferencian según su contenido en: adipocitos blancos, adipocitos pardos, adipocitos beige y adipocitos rosa17
A pesar de que a finales de la década de los ochenta ya se describe que el Tejido Adiposo Blanco (TAB) secreta hormonas esteroideas,18 no es hasta 1994 ----con el descubrimiento de la leptina,19 factor saciante sintetizado predominantemente por el TAB ---- que se reconoce al TAB como órgano endocrino. Posteriormente se han identificado numerosos factores liberados por el TAB con funciones autocrinas, paracrinas y endocrinas
Se sabe que en el humano el TAB se encuentra disperso en el organismo. A nivel intraabdominal encontramos los mayores depósitos alrededor del omento (omental), del intestino (mesentérico) y de las áreas perirrenales (retroperitoneal), y a nivel subcutáneo la grasa se localiza sobre todo a nivel de las nalgas, los muslos y el abdomen. Pero además existen otras áreas en el organismo donde encontramos TAB, distinguiendo depósitos a nivel pericardial, perivascular o periarterial, periarticular, retro-orbital, intramuscular, médula ósea y cara. Actualmente se sabe que las diversas localizaciones del TAB tienen características metabólicas y endocrinas diferentes.20 Así, por ejemplo, el TAB de las mamas y las nalgas es muy sensible a estrógenos, el de la parte superior de la espalda y el cuello es más sensible a los glucocorticoides, el visceral (intraabdominal) tiene un perfil de secreción de adipocinas relacionado con la inflamación y diabetes tipo 2, mientras que el TAB subcutáneo muestra una menor secreción de adipocinas proinflamatorias. A nivel de TAB perivascular, distribuido ampliamente por toda la circulación arterial, se ha descrito un perfil de secreción similar al visceral, proinflamatorio. Se ha propuesto que evolutivamente el TAB perivascular (periarterial) podría haberse originado como un mecanismo fisiológico de regulación de la distribución del flujo sanguíneo posprandrial entre-órganos e intra-órganos; sin embargo, el exceso de TAB periarterial puede ser nocivo. Así, en condiciones de inactividad o exceso de energía estos depósitos se incrementan y, en consecuencia, hay una mayor producción de adipocinas proinflamatorias que pueden propiciar la aterosclerosis21
Se ha demostrado que las adipocinas, que son citoquinas liberadas por el tejido adiposo participan en el metabolismo sistémico, en los procesos inflamatorios, la coagulación, la resistencia vascular y la angiogénesis. Algunas de estas citocinas tienen efecto local, ya sea paracrino o autocrino, mientras otras tienen importantes efectos sistémicos. A través de estas señales, se coordina información sobre reservas energéticas, apetito, gasto energético y sensibilidad a hormonas claves del metabolismo como la insulina, entre otras. De esta manera, se integran funciones del TAB con otros órganos como páncreas, tubo digestivo, hígado y cerebro. En la última década se ha reconocido el importante papel de los adipocitos en la homeostasis de energía corporal, sensibilidad a la insulina y el metabolismo de carbohidratos y lípidos.22
Al avanzar en edad se observa una tendencia a incrementar la grasa intraabdominal y a disminuir la subcutánea, y esto es así incluso en individuos con peso e índice de masa corporal (IMC) estable.
La obesidad se define como un exceso de grasa corporal, pero atendiendo a lo dicho en el párrafo anterior, según cuál sea la localización de ese exceso de grasa la obesidad se asocia con un mayor o menor riesgo de enfermedad cardiovascular y diabetes tipo 2.23
En el ser humano encontramos tejido adiposo marrón o pardo (TAM) en el feto y en el recién nacido localizado a nivel axilar, cervical, perirrenal y periadrenal24 ; pero su presencia disminuye rápidamente tras el nacimiento y tradicionalmente se ha considerado insignificante en el adulto, a excepción de los pacientes con feocromocitoma25 o en sujetos expuestos de forma prolongada a climas fríos.26 Sin embargo, estudios recientes utilizando la técnica de tomografía por emisión de positrones (PET) muestran que la presencia de TAM en humanos adultos puede no ser tan extraña como se pensaba. En estos estudios se detecta un incremento de captación de 18F-fluorodesoxiglucosa (18F-FDG) mediante PET en el tejido adiposo de las regiones paracervical, supraclavicular y paravertebral en individuos sanos sometidos al frío27, siendo la más abundante la supraclavicular.
Mediante la obtención de biopsias se confirma la presencia (de UCP-1) como marcador de TAM y su morfología multivacuolar distintiva del TAM28. También se observa que estas áreas de TAM se encuentran altamente inervadas por el sistema nervioso simpático, a diferencia de las áreas de TAB adyacentes29
El porcentaje de personas jóvenes en los que se encuentra TAM es más elevado que en personas de edad avanzada, aunque su actividad disminuye en jóvenes con sobrepeso u obesos. Estos estudios parecen evidenciar definitivamente que el TAM tiene un papel en el metabolismo energético de humanos adultos, y el hecho que se encuentre en menor cantidad en individuos con sobrepeso u obesos podría apuntar a una nueva diana para el tratamiento de la obesidad. En endocrinología la definición de órgano diana está asociada a los órganos que tienen la capacidad de reaccionar a un estímulo específico. Por lo tanto, sería un error considerar que el único órgano diana de la diabetes es el páncreas. Por el contrario, el corazón, la vista, el cerebro, el sistema nervioso y las encías forman parte de los órganos diana vinculados a una diabetes mal controlada o no tratada. Así como la diabetes, cualquier otra enfermedad puede tener uno o más órganos diana.
Funciones inmunitarias, efectos endocrinos, autocrino y paracrinos
Otra función del adipocito se relaciona con la actividad del sistema inmunitario, ya que interviene en la respuesta inflamatoria y se ha descubierto que las células del tejido adiposo son capaces de secretar moléculas involucradas en la respuesta inmune, lo que sugiere un papel importante en la inflamación y la enfermedad, manteniendo una comunicación con el cerebro para informarle de la magnitud del tejido adiposo y contribuir así en la regulación del apetito y la saciedad.
El tejido adiposo de los pacientes obesos se caracteriza por hipertrofia e hiperplasia de los adipocitos y por cambios en sus funciones metabólicas; está demostrado que el adipocito es el mayor productor de adipocinas inflamatorias. Un mecanismo que induce esta producción es el estrés del retículo endoplásmico (entendido como un aumento de sus demandas de funcionamiento) inducido por la obesidad, lo que ocasiona cambios en la arquitectura, aumento en la síntesis de proteínas y de lípidos y perturbaciones en los flujos de energía y de nutrientes intracelulares en el tejido adiposo.30
Se ha replanteado el papel del tejido adiposo en el cuerpo humano, pasando de ser un simple reservorio de ácidos grasos a un órgano que participa en procesos endocrinos e inflamatorios, que favorecen la aparición de hipertensión, ateroesclerosis y resistencia a la insulina, sino que también sintetiza un gran número de proteínas de modo paracrino, endocrino y autocrino, y que además controla diversas funciones relacionadas con el metabolismo. A estas proteínas se les conoce como adipocinas.
Se han descrito más de 50 de éstas, sin embargo, no se ha determinado la función exacta de todas ellas:
- Leptina
La leptina fue la primera hormona descubierta que es secretada por el adipocito.31 y algunos otros autores indican que regula el apetito y el consumo energético del organismo y provoca angiogénesis. También es un potente inhibidor de la osificación.
- Adiponectina. Conocida también como proteína del adipocito relacionado con el complemento
Estimula la oxidación de los ácidos grasos en el hígado y los músculos. Disminuye la cantidad plasmática de los triglicéridos y glucosa y aumenta la sensibilidad de las células a la insulina. Se correlaciona con la resistencia a la insulina y a la hiperinsulinemia, así mismo favorece a la aterogénesis con el consiguiente riesgo de infarto agudo al miocardio, lo que parece resultante de un incremento en el factor de necrosis tumoral alfa, provocando así un aumento de moléculas de adhesión, además de la trasformación de los macrófagos en células espumosas, parte fundamental de la placa del ateroma.32
- Resistina
Aumenta la resistencia a la insulina (de ahí su nombre) debido a un aumento en la producción de glucosa a nivel hepático, antagoniza la captura de glucosa en adipocitos, e inhibe la diferenciación de mioblastos.33
- Proteína estimulante de acilación (ASP)
La ASP es un potente esterificador de ácidos grasos, aumenta su captación e inhibe la lipasa sensible a hormona. Además, produce un aumento en la liberación de insulina en las células beta.34
- Factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa)
Disminuye la captación por el adipocito de ácidos grasos no esterificados, lo que genera un aumento de ácidos grasos en la circulación, además tiene efectos negativos sobre el receptor de la insulina (genera resistencia) y actúa de manera paracrina y autocrina modificando la expresión de otras adiponectinas como la leptina. Por otro lado, esta citocina inhibe la lipólisis,35la inflamación y riesgo cardiovascular. Desde 1954 se conoce que existe una relación incuestionable entre proteína C-reactiva (PCR) y la obesidad, y con ello el incremento de sufrir una afección cardiaca. Se ha demostrado que en niveles elevados de PCR se asocian con un aumento en las proteínas de adhesión vascular (ICAM- 1, VCAM-1, E-selectina y P-selectina) que son fundamentales para la formación de la placa de ateroma; ya que estas moléculas permiten la adhesión de macrófagos al endotelio, que a la postre, se convertirán en células espumosas tras la fagocitosis dentro del endotelio de material lipídico por la acción de receptores tipo Toll.36
- Interleucina 6 (IL-6)
La expresión de IL-6 es mayor en pacientes obesos, hasta en un 30% del total circulante. La IL-6 aumenta la lipólisis y la oxidación de grasas, ésta también se relaciona con la resistencia a la insulina. Se ha descubierto que la IL-6 a nivel hepático provoca resistencia a la insulina y posteriormente diabetes37
- Sistema renina-angiotensina-aldosterona
La expresión del angiotensinógeno, enzima convertidora de angiotensina (ECA) y de los receptores de AT I, se encuentran en mayor cantidad en la grasa visceral que en la grasa subcutánea, este sistema se ve incrementado en la obesidad, lo que explica la relación entre la obesidad y la hipertensión arterial, constituyentes del síndrome metabólico.38
- Inhibidor del activador del plasminógeno
Como su nombre lo indica, es una proteína que inhibe la formación del trombo al inhibir al factor activador del plasminógeno. Su incremento se ha asociado con la obesidad, la diabetes mellitus 2 y con el síndrome metabólico; se ha mostrado que la pérdida de peso, la restricción calórica y el ejercicio, reducen sus niveles circulantes.39
Otras adiponectinas
Se han descubierto nuevas proteínas y moléculas que son secretadas por los diversos componentes del tejido adiposo; sin embargo, aún se desconoce su expresión, regulación y todas sus funciones. Entre ellas, se pueden mencionar a las siguientes:
- Quemerina
La quemerina es una adipocina y un marcador de inmunidad.40
La pérdida de la expresión de la quemerina o de CMKLR1 en el pre-adipocito afecta gravemente al proceso de diferenciación a adipocitos maduros y modifica la expresión de genes cardinales en el metabolismo de la glucosa y los lípidos, influyendo en la adipogénesis y homeostasis metabólica de los adipocitos.41
- Monobutirina
Una de las adipocinas de mayor importancia en la regulación de la angiogénesis es la monobutirina. Esta molécula lipídica, también conocida como 1-butilglicerol, posee funciones promotoras de la angiogénesis y actúa de forma paracrina siendo liberada por adipocitos para actuar sobre el endotelio.42
- Visfatina
Se encuentra elevada en la diabetes, así como en estados de obesidad; fue identificada como un factor de colonias de células pre-B, y aparentemente juega un papel secundario en la regulación del metabolismo de la glucosa.43
- Omentina
Es un péptido que, al igual que una gran parte de las adiponectinas, es secretado en mayor cantidad por la grasa visceral; se produce principalmente en el componente estromal del tejido adiposo y su función aún es desconocida. (pero llama la atención que esta hormona no se secreta en el tejido adiposo de ratones).44
- Apelina
Es producida por el tejido adiposo como un prepropéptido de 77 aa, que da origen a péptidos de 36, 17 y 13 aminoácidos; de estos dos últimos el más activo es una adiponectina que tiene un efecto vasodilatador dependiente del endotelio, debido a la estimulación del óxido nítrico (ON); sin embargo, también tiene efecto vasoconstrictor por su acción sobre la musculatura vascular, aunque cabe resaltar que su efecto final es la vasodilatación. Además, tiene propiedades anorexigénicas, angiogénicas y endocrinas (inhibe la secreción de la hormona antidiurética, aumenta la ACTH y el cortisol, suprime el FSH, LH y TSH).45
Fuente celular de células madre derivadas de tejido adiposo humano CÉLULAS MADRE/ESTROMALES MESENQUIMALES (MSCs). Su potencial terapéutico en medicina
Ha pasado más de un siglo desde que se describieron por primera vez las células madre como células “ancestrales” de las que se originan el resto de las células46, y desde entonces, se han publicado un gran número de estudios y descubrimientos sobre su potencial y aplicación en medicina regenerativa y sobre todo en cirugía.
La atención se centra cada vez más en las células madre derivadas del tejido adiposo humano y animal debido a su abundancia y facilidad de acceso en zonas como la abdominal, flancos o en cara lateral de los muslos. Se han publicado muchísimos artículos en Medline sobre las células madre mesenquimales adultas (del ingles Mesenchymal Stem Cells - MSCs) derivadas de médula ósea, pulpa dental, membrana fetal y placenta a término, entre otros múltiples tejidos. Estas células madre mesenquimales adultas (MSCs) también pueden promover la vasculogénesis (neoformación de vasos sanguíneos), principal mecanismo de la reparación de los tejidos.y su uso en medicina regenerativa47
Se han propuesto diferentes tipos y fuentes de células madre, asi por ejemplo: las Células madre embrionarias, las Células VSEL (del inglés, Very Small Embryonic-Like stem cells) y las Células madre pluripotentes inducidas (iPSC, del inglés, induced Pluripotent Stem Cells)48),(49
No hay duda de que las terapias celulares son parte del futuro de la medicina clínica pero antes de que ello sea posible, se requieren definir protocolos, estandarizarlos, procesarlos y manipularlos.
Las MSCs son multipotentes debido a que tienen la capacidad de diferenciarse a osteocitos, adipocitos y condrocitos,50
Las múltiples propiedades de las MSCs subrayan su potencial terapéutico en la regeneración de tejidos y el tratamiento de enfermedades inflamatorias. No obstante, es imprescindible más información acerca de los mecanismos en la regeneración tisular o para contribuir con la resolución de procesos inflamatorios51
