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El cáncer de cérvix uterino se distingue por la transformación celular del epitelio que reviste el mismo, causada por la infección persistente con el virus del papiloma humano de alto riesgo (VPH-ar) coadyuvado por factores ya conocidos1. La evolución natural de la carcinogénesis cervical es extremadamente lenta, pueden pasar muchos años, incluso décadas antes de que una infección por VPH-ar se convierta en un cáncer invasivo1,2. Esta transformación se ha categorizado de acuerdo con el grado de cambios celulares dentro del espesor del epitelio cervical1. Las diferentes etapas de transformación celular se designan como neoplasias intraepiteliales cervicales (NIC) y su clasificación se fundamenta en criterios histopatológicos, útiles para monitorear y diagnosticar con precisión lesiones precancerosas y cáncer de cuello uterino3,4 Actualmente se acepta denominar al NIC 1 como lesión escamosa intraepitelial de bajo grado (LIE-BG) y al NIC 2 y 3 como lesión escamosa intraepitelial de alto grado (LIE-AG)5.
La prevención secundaria es la búsqueda sistemática de lesiones cervicales en una población aparentemente sana, utilizando métodos de detección no invasivos, como los basados tradicionalmente en la citología y otras alternativas emergentes como la detección de la infección por VPH-ar y la inspección visual bajo ácido acético6. La detección temprana de lesiones preneoplásicas como parte de la prevención secundaria va seguida del diagnóstico histopatológico del tejido cervical obtenido por una biopsia guiada por colposcópica y del tratamiento adecuado de las lesiones premalignas5.
Las pruebas de detección (tamizaje) y diagnostico ideales deben poseer una tasa baja de falsos negativos y una tasa baja de falsos positivos, es decir deben tener una sensibilidad y especificidad adecuadas para diferenciar los enfermos de los sanos5,7.
Un estudio de revisión reporto que la citología tiene una eficacia de detección para NIC2+ con una especificidad general del 96% y una sensibilidad general del 53%, sin embargo, se encontraron valores de sensibilidad tan bajos como de 18,6% (estudio Jena) o altos como 76,7% (Estudio HART)8. La aplicación vasta de la citología ha disminuido significativamente, las muertes relacionadas con el cáncer de cuello uterino en los países desarrollados9. Sin embargo, la implementación de la citología en países en desarrollo no ha tenido el mismo éxito debido a deficientes mecanismos de control de calidad, a limitaciones en la organización de programas de prevención, costos operativos y bajas coberturas9,10.
La colposcopia y la biopsia dirigida son la base para el diagnóstico definitivo y el resultado histopatológico obtenido es fundamental para el tratamiento adecuado de la lesión cervical. Un estudio que comparo los resultados histopatológicos de las biopsias dirigidas por colposcopia y de sus conizaciónes correspondientes obtuvo resultados de concordancia entre las muestras intraepiteliales de alto grado de un 78,2% y para las de bajo grado de un 54,5%11. Los resultados de discordancia (entre resultados histopatológicos de biopsia colposcópica e histopatológicas de Cono LEEP o histerectomía) fueron frecuentemente encontrados en pacientes con edades mayores a 50 años, en menopausia y con zona una de transformación cervical tipo 3 (no visible)12.
En Bolivia se usa la estrategia de citología, colposcopia-biopsia y tratamiento en la prevención secundaria13. Sin embargo, esta tiene problemas en su desempeño debido a la ausencia de programas de capacitación y formación continua de recursos humanos que suscito una serie de inconvenientes entre lo que podemos nombrar: servicios de salud de baja calidad, frotis cervicales inadecuadamente tomados, lecturas citológicas equivocadas, escasa oferta del servicio de colposcopia además de tratamientos fuera de protocolo14. Se estima que en Bolivia la incidencia del cancer cervical es de 36,6 por 100.000 mujeres, una de las más altas de América Latina. (tasas estandarizadas de incidencia Globocan 2020)15.
El propósito de este estudio es hacer una evaluación de la eficacia y concordancia de los métodos diagnostico en la prevención secundaria (citología, colposcopia y biopsia) para detectar lesiones intraepiteliales de alto grado (NIC 2+) en el Hospital Materno infantil German Urquidi (H.M.I.G.U.), que sirva como línea de base para realizar medidas correctivas y elaboración de futuros protocolos de manejo.
Material y métodos
Entre noviembre del 2021 y marzo de 2023, este estudio transversal se llevó a cabo en Bolivia en el departamento de Cochabamba, bajo el convenio de cooperación interinstitucional suscrito entre la Universidad Mayor de San Simón y el Hospital Materno Infantil German Urquidi de Cochabamba (3 nivel de atención).
En ese período fueron enroladas un total de 75 mujeres entre 20 y 69 años portadoras de una citología alterada mayor o igual a un resultado con células escamosas atípicas de significado indeterminado (ASCUS+) basada en la clasificación de Bethesda16 o mujeres con una prueba de VPH-ar positiva que fue complementada obligatoriamente con una citología (Figura 1).
Fuente: elaboración propia.
Figura 1. Evaluación de pruebas diagnósticas (impresión colposcópica/citología) para determinar lesión intreapitelial de alto grado.
La colposcopia adecuada (zona de transformación visible), la recepción de los resultados de citología e histopatología y el consentimiento informado firmado fueron requisitos para la inclusión de las pacientes. Mujeres con histerectomía y mujeres embarazadas fueron excluidas del mismo. Un factor de exclusión adicional se aplicó en la primera fase de este estudio, se excluyeron las pacientes que tuvieron sospecha colposcópica de cáncer invasor o diagnóstico citológico cáncer o histopatológico de cáncer invasor.
Las pruebas diagnósticas fueron comparadas en dos fases en forma independiente. En la primera fase se comparó la citología con los resultados histopatológicos de la biopsia colposcópica y la impresión colposcópica con los resultados histopatológicos biopsia colposcópica, en la segunda fase se comparó los resultados histopatológicos de la biopsia colposcópica con diagnóstico de NIC 2+ con los resultados histopatológicos de la biopsia escisional.
Cabe mencionar que el protocolo de este estudio fue aprobado por el comité de Bioética de la Facultad de Medicina de la Universidad Mayor de San Simón.
Análisis de la citología
La citología convencional fue analizada en el laboratorio de citología del servicio departamental de salud Cochabamba (n=63, %=84) y en laboratorios privados por requerimiento de los pacientes (n=12, %=16) las cuales fueron reportadas a través de la nomenclatura de Bethesda16. En este estudio las citologías con resultados iguales o menores a lesión escamosa intraepitelial de bajo grado (LIE-BG) fueron consideradas como negativas y citologías con resultados de células escamosas atípicas que no se puede descartar lesión intraepitelial de alto grado (ASC-H) o lesión escamosa intraepitelial de alto grado (LIE-AG) como positivas.
Detección de VPH-ar
Las muestras cervicales para la detección del VPH-ar fueron analizadas en el laboratorio de Virología de la Facultad de Medicina de la UMSS, con la técnica de genotipado completo de VPH de alto riesgo “Anyplex II, HPV detection HR” que identifica los siguientes genotipos 16-18-31-33-35-39-45-51-52-56-58-59-66-6817. Siendo los resultados reportados como positivo para VPH-ar consignando los genotipos identificados o en su caso contrario como negativo. Todas las pacientes con prueba de VPH-ar positiva se les tomo una citología convencional la cual fue evaluada en este estudio.
Colposcopia
Todas las pacientes fueron evaluadas colposcopicamente por tres médicos ginecólogos con experiencia en colposcopia en el servicio de patología cervical del Hospital Materno Infantil German Urquidi, utilizando la clasificación de la Federación Internacional de Patología Cervical y Colposcopia (IFCPC 2011) que clasifica las colposcopias en: (adecuadas/inadecuadas) colposcopias normales, colposcopias grado 1 (cambios menores), colposcopia grado 2 (cambios mayores) y sospecha de invasión18. Siendo consideradas en este estudio las colposcopias con resultado grado 1 como negativas y las colposcopia grado 2 como positivas (no se tomó en cuenta la colposcopias en las que se tenía sospecha de cáncer invasor). La toma de biopsia de cuello uterino se realizó a partir de una observación de colposcopia grado 1.
Análisis Histopatológico
De las 75 pacientes evaluadas se obtuvo el resultado histopatológico de 65 biopsias colposcópicas y 25 biopsias escisionales. El 76% de las biopsias colposcópicas y el 80% de las biopsias escisionales fueron analizadas en el Laboratorio de Patología del Hospital Gastroenterológico Boliviano Japones de Cochabamba - Bolivia, el resto fueron analizados en laboratorios privados (por requerimiento de los pacientes). Los resultados fueron reportados basadas en la nomenclatura NIC3. En este estudio los resultados histopatológicos igual o menor a NIC 1 (LIE-BG) fueron considerados como negativos y lesiones clasificadas como NIC 2+ (LIE-AG) como positivas.
Análisis estadístico de datos
De 75 pacientes enroladas para la evaluación de las pruebas de citología y colposcopia (primera fase), 13 fueron excluidas, diez de ellas debido a que no recogieron los resultados de histopatología de la biopsia colposcópica (ni acudieron a su reconsulta) y tres debido a que tuvieron un diagnóstico de cáncer invasor en esta primera fase del estudio. Siendo el número final de 62 pacientes para el análisis estadístico de estas pruebas (Figura 1).
En la primera fase del estudio la eficacia de citología y colposcopia fue evaluada a través de los resultados histopatológicos de las biopsias colposcópicas (Figura 1). Mediante una tabla de 2 por 2 se determinó los verdaderos positivos, falsos positivos, verdaderos negativos y falsos negativos lo cual permitió determinar sensibilidad (S), especificidad (E)19. Adicionalmente, se evalúo su concordancia utilizando el índice kappa de Cohen20.
En la segunda fase del estudio de las 35 lesiones NIC 2+ obtenidas en la biopsia colposcópica solo 25 fueron comparados con los resultados hispatológicos de la biopsia escisional (10 pacientes no volvieron a su tratamiento correspondiente) a través de porcentajes simples para determinar la concordancia o discordancia (infra diagnósticos, supra diagnósticos) (Figura 2).
Fuente: elaboración propia.
Figura 2. Comparación de resultados histopatológicos la biopsia colposcópica con la biopsia escisional
Los análisis Estadísticos fueron realizados por el software gratuito OpenEpi versión 3.01.
Resultados
Evaluación de la citología
La eficacia de la citología para diagnosticar NIC 2+ comparándola con la biopsia colposcópica (Gold estándar) reporto una sensibilidad de 31,43%, una especificidad de 85,19%, y la concordancia un kappa de Cohen de 0,15. (Tabla 1)
Evaluación de la impresión colposcópica
La eficacia de la Impresión colposcópica para diagnosticar NIC 2+ comparándola con biopsia colposcópica (Gold standar) reporto una sensibilidad del 80%, una especificidad de 62,96% y la concordancia un kappa de Cohen de 0,43 (Tabla 2).
Evaluación de la histopatología de la biopsia colposcópica
En 35 pacientes se diagnosticó lesiones NIC 2+ en las biopsias colposcópicas de las cuales 25 fueron sometidas a procedimientos escisionales, obteniéndose tejido para análisis histopatológico (Figura 2). Los resultados histopatológicos de NIC2+ de la biopsia colposcópica fueron comprados con los resultados histopatológicos de los procedimientos escisionales, siendo los resultados los siguientes: en 17 (68%) pacientes se reportó resultados concordantes NIC 2+ (sin discriminar si era NIC 2 o NIC 3). De los discordantes (32%), 7 (28%) tuvieron un resultado de NIC 1 (supra diagnóstico) y 1 (4%) cáncer invasor (infra diagnóstico) (Tabla 3).
Discusión
No existe una prueba perfecta que discrimine con total exactitud los casos sanos de los enfermos19 por lo tanto, es importante la evaluación del poder discriminativo de los métodos prevención de cáncer de cérvix secundarios aplicados regionalmente.
En relación a la citología un estudio de revisión menciona que la sensibilidad de la citología para detectar lesiones escamosas intraepiteliales de alto grado (NIC 2+) es en general de 53% y su especificidad en general es del 96%8.
Otro estudio determinó que existe una discrepancia importante entre los resultados de la citología comparada con la histología de la biopsia cervical para determinar lesiones escamosas intraepiteliales de alto grado del 50%21. Un amplio y reciente estudio realizado en Latino América reporto que la sensibilidad para diagnosticar NIC 3+ de la citología fue de 48,5%, evidenciándose además variaciones de la sensibilidad de la citología de acuerdo al centro de estudio del cual provenían entre un 32,1% a 87,5%22.
En nuestro estudio se determinó que la citología presenta una sensibilidad de 31,43% y una especificidad de 85,19% comparada con los resultados histológicos de la biopsia colposcópica para determinar lesiones NIC 2+ (Tabla 1). Se constató una discrepancia de los resultados entre la citología y la biopsia colposcópica para determinar NIC 2+ de un 45% (falsos positivos y negativos citológicos), siendo los infra diagnósticos en 38,7% (n=24) por lo tanto, un porcentaje alto de las citologías consideradas como negativas tuvo un NIC 2+ subyacente (falsos negativos citológicos) y por otro lado se evidencio un supra diagnóstico de 6,3% (n=4), es decir falsos positivo citológicos (Tabla1). La concordancia entre los dos métodos (citología vs biopsia colposcópica) fue “leve” con un índice Kappa de Cohen de 0,15. Estos resultados muestran que la citología en nuestro estudio tiene un bajo desempeño y no está detectando un número considerable de lesiones intraepiteliales de alto grado, que como consecuencia podría traer un mayor riesgo de progresión a cáncer invasor.
La colposcopia es el procedimiento por el cual se aumenta la imagen del epitelio del cuello uterino con un instrumento estereoscópico que ayuda a detectar con mayor precisión las etapas iniciales de lesiones preneoplásicas y cáncer de cuello uterino23,24. Para determinar la eficacia de la impresión colposcópica para detectar NIC 2+ en el presente estudio, se comparó esta con el resultado de histopatología de la biopsia obtenida por la misma colposcopia. Un metaanálisis que evaluó la eficacia de la impresión colposcópica con diferentes puntos de corte diagnóstico entre ellos LIE-BG+ y LIEAG+ obtuvieron una sensibilidad del 92% y 68% y una especificidad de 51% y 93% respectivamente concluyendo que cuando se toma un punto de corte bajo de diagnóstico como la LIE-BG+ la sensibilidad de la colposcopia es mayor y cuando se toma un punto de corte alto (LIEAG+) la especificidad es mayor25. Los resultados de nuestro estudio reporto una sensibilidad de la impresión colposcopia del 80 % para identificar un NIC 2+ (teniendo un punto de corte alto) y una especificidad del 62,96%, para identificar a las pacientes que no tienen esta condición (Tabla 2). Se constató además que los infra diagnóstico (falsos negativos) de la impresión colposcopia para diagnosticar NIC 2+ fue de siete pacientes (11%), una cifra menor comparada con los infra diagnósticos obtenidos por la citología (38,7%). Finalmente se obtuvo un índice Kappa de Cohen catalogado como concordancia moderada de 0,43 (Tabla 2).
Varios estudios utilizan los procedimientos escisionales para la evaluación de la eficacia de la biopsia colposcópica para detectar NIC, obteniéndose diferentes valores de concordancia influenciados por la edad de la mujer y el tipo de ZT (tasas de precisión entre 43 a 88%)26-30. Para optimizar los resultados de la biopsia colposcópica en este estudio se obtuvo biopsias solo en pacientes en las cuales se visualizaba completamente la zona de transformación en forma directa, aun así, encontramos tan solo un 68% (n=17) de concordancia en la determinación de lesiones NIC 2+ entre los resultados histopatológicos de la biopsia colposcópica y de la biopsia escisional (Tabla 3).
En los resultados discordantes la mayoría fueron supra diagnósticos, siete resultados de NIC 2+ en las biopsias colposcópicas resultaron ser un NIC 1 en la biopsia escisional (28%), en contraste un resultado NIC2+ en la biopsia colposcópica resulto ser un cancer invasor en la biopsia escional (4% infra diagnostico) (Figura 2).
Un diagnóstico discordante entre la histología de la biopsia colposcópica debe llamar la atención por la posibilidad de errores en el diagnostico histopatológico, por lo tanto, el seguimiento de estos pacientes debe ser más estricta31. Un infra diagnóstico (histológico) en la biopsia colposcópica podría no estar detectando una lesión escamosa intraepitelial de alto grado o cáncer cervical invasor32,33.
Por otro lado, los supra diagnósticos con resultado de lesión escamosa intraepitelial de alto grado (citológico o histológico) podría traer como consecuencia más procedimientos terapéuticos escisionales (LEEP). Los cuales están asociados con el aumento de morbilidad materna, ruptura prematura de membranas, partos pretérminos y morbilidad neonatal34.
De las pruebas evaluadas, la citología resulto ser la que tuvo menor eficacia y concordancia para detectar NIC 2+ (con un punto de corte alto), por lo que el uso de estrategias de control de calidad de la toma y lectura de citología debe ser más rigurosa para mejorar la prevención del cáncer cérvico uterino a través de este tipo de tamizaje. Por otro lado, la evaluación colposcópica sigue siendo una herramienta útil para la identificación de lesiones subyacentes NIC 2+ en pacientes referidos con citologías aparentemente normales o en citología con diagnóstico de ASCUS o LIE-BG. En última instancia, el 28% de los casos de los resultados histopatológicos de la biopsia colposcópica comparados con la biopsia escisional mostraron discrepancias excesivas (supra diagnósticos), lo que resultó en mayor número de procedimiento escisionales.
